+ Ana Sayfa
+ Profesyoneller İçin
+ Hastalar ve Aileler İçin
+ İlaç Rehberi
+ Kitaplar
+ Yayınlar
+ Sözlük
+ Sigarayı Bırakma Rehberi
+ Psikofarmakoterapi
+ FARMAKOPSİKİYATRİ
+ İletişim Bilgileri
+ Biyografi

Profesyoneller - Preklinik Çalışmalar

Nöroleptiklerle ilgili genel bilgiler-Tanımlama

İlk antipsikotiklerden fenotiyazinlerin keşfiyle birlikte psikiyatride devrim diyebileceğimiz bir değişiklik yaşanmıştır. Bu değişiklik öylesine kökten farklılıklar yaratmıştır ki, o güne kadar tedavisi olanaksız görülen şizofreni gibi sürgit hastalıkların belli ölçüler içinde remisyona girmesi ve bu sayede hastaların sosyal entegrasyonlarının sağlanması olanaklı hale gelmiştir. Nöroleptiklerin yarattığı köklü değişiklikler asıl olarak üç alanda görülmüştür.

a) Akut bir klinik tablo gösteren, kontrolü güç şizofren ve manik hastaların eksitasyonları kolayca yatıştırılabilmiş,

b) Kronik hastaların semptomlarında belirgin bir iyileşme sağlanmış

c) ve belkide bunlardan daha önemli olarak, yeni ilaçların geliştirilmesi ve biyolojik oryantasyonlu yeni araştırmaların yoğunlaştırılması mümkün olmuştur.

Nöroleptik terimi Delay ve Deniker tarafından türetilmiştir. Yunanca’da “ sinirleri ele geçiren “ anlamına gelmektedir. Bu terim yetersiz olmakla beraber klinisyenler arasında günlük kullanımı oldukça yaygındır.

Nöroleptik tedavisiyle birlikte hastanelerin boşalmaya başladığı görülmüştür. Örneğin Amerika'da 1915'de hastaların hastaneden ayrılabilmesi ancak %35 oranında iken bu rakam 1953'de %80'leri bulmuştur. Aslında bu değişiklik nöroleptiklerden de önce, insülin koma ve elektrokonvülsif tedavinin gelişmesiyle beraber başlanmış ve nöroleptiklerin tedaviye girmesiyle birlikte hızlanmıştır.

Bütün psikotrop ilaçlarda olduğu gibi, nöroleptiklerin sınıflandırılmasında da güçlükler bulunmaktadır. Bunun önemli bir nedeni ilaçların etki mekanizmasının hala daha-birçok gelişmeye rağmen- netleştirilememiş olmasıdır. O nedenle sınıflandırmada kimyasal yapıları esas almak zorunlu olmaktadır.

Klorpromazinin etkisini karşılamak üzere önce "trankilizan (tranquilizer) " terimi kullanılmıştır. Trankilizan terimi, hipnotik etkinin klorpromazinde, barbitüratlardaki kadar bulunmadığını çağrıştırmak için yaratılmış bir terimdir. Ancak bu terim klorpromazinin etkileri için uygun değildir. Çünkü klorpromazinin sedatif etkilerinin yanısıra, antipsikotik ve hipnotik etkileri de vardır. Ayrıca bromidler gibi diğer bazı bileşiklerde hipnotik etki yaratmaksızın sedasyon yapabilirler.

Bir ara trankilizan olarak tanımlanan ilaçlara "neurolepgic" denilmeye başlanılmıştır. Bu terim ilaçların "paralize edici" etkisi olduğunu ima eder (muhtemelen buradaki paralize edici etki nöroleptik kullanılmasıyla ortaya çıkan nörolojik belirtileri çağrıştırmak üzere kullanılmıştır). Delay'de fenotiyazin ve rezerpinin, "nöroleptikler" adı altında anılmasının uygun olacağını bildirmiştir. Delay'ın bu terimi Pierre Janet'in "psycholepsy" teriminden alınmıştır. "Psycholepsy" Janet tarafından psikolojik gerginliğin azalması, düşmesi anlamına kullanılmıştır. Nöroleptikler de yarattıkları klinik remisyonla hastalarda psikolojik gerginliğin azalmasına katkıda bulunurlar.

Delay klinik etkilerine göre psikotrop ilaçları aşağıdaki şekilde vermiştir. Tarihi önemi bakımından bu sınıflandırmanın orjinal terim ve tanımlamalarla birlikte buraya alınmasında yarar görülmüştür.

1. Psikoleptikler ya da Sedatifler : Bu ilaçlar mental tonusu düşürüp, mental aktivite ve canlılığın azalmasına neden olurlar ve üç alt gruba ayrılırlar;

a) Hipnotikler : Asıl olarak uyku üzerine etkide bulunurlar. Örnek : Barbitüratlar.

b) Nöroleptikler : Fenotiyazin ve rezerpin prototipleridir. Asıl etkileri;psikomotor inhibisyon, nörovejetatif sistem değişiklikleri, ekstrapiramidal sistem belirtileri ve psikotik atakların azaltılması şeklinde tanımlanabilecek bir "nörojenik sendrom" yaratmaktır.

c) Trankilizanlar : En tipik örnekleri meprobomattır. Psikoz üzerine çok az etkileri vardır. Minör trankilizanlar olarakta isimlendirilir. "Nörolojik sendrom" yaratmazlar.

2. Psikanaleptikler : Mental ve emosyonel tonusu yükseltirler. Entellektüel aktivite ve canlılığı arttırırlar.

3. Psikodisleptikler : "Model psikoz" yaratmakta kullanılan ve LSD gibi hallusinojen özellikli ilaçlardır.

Bu noktada son olarak eskiden hatta bugünde az sayıdaki bazı yazarlarca antidepresanlara "psişik enerjizan" veya "timoleptikler" denildiğini hatırlamak gerekir.

Klorpromazinden sonra 1958'de butirofenon grubu nöroleptikler keşfedilmiştir. Butirofenonların prototipi olan haloperidolün hayvanlarda klorpromazine benzer etkiler yarattığı Janssen tarafından bildirilmiştir. Bunun üzerine haloperidol antipsikotik olarak kullanılmaya başlamıştır.

 

Nöroleptiklerin Bugünkü Sınıflandırılması

 

Nöroleptikler kimyasal yapıları bakımından dört gruba ayrılırlar.

1. Trisiklik nöroleptikler

a) Fenotiyazin ve benzerleri

- alifatik yan zincirliler ( klorpromazin, levopramazin, promazin)

- piperidin yan zircirliler (mezoridazin, tiyoridazin, sülforida-zin)

- piperazin yan zircirliler (flufenazin, trifluperazin, perfenazin, tiyopropozat)

b) Tiyoksantenler

- alifatik yan zincirliler (klorprotiksen)

- piperazin yan zincirliler (tiyotiksen)

c) Dibenzapinler

2. Butirofenon grubu

haloperidol

3. Difenil butil piperidinler

pimozid

4. Atipik Nöroleptikler

Klozapin

 

Buradaki sınıflandırmada yer alan ilk iki grup ilaç klasik nöroleptikler olarak geçer. 4. grup ilaçlar ise atipik nöroleptikler olarak bilinir. Pimozidde klinik etki olarak atipik gruptan sayılabilir. Bu kitapta pimozid atipik nöroleptikler içinde anlatılacaktır.

Son zamanlarda klasik ve atipik nöroleptiklerle elde edilen klinik verilerin doğrultusunda nöroleptikler tekrar sınıflandırlmaya çalışılmaktadır. Buna göre nöroleptikler sedatif etkili; antiprodüktif etkili; psikoreorganizatör etkililer olmak üzere de sınıflandırılabilirler.

Klasik nöroleptiklerden fenotiyazinler aslında ilk kez 1883'de metilen mavisine alternatif bir bileşik sentezi sırasında Bernthsen tarafından keşfedilmiş ve bir süre antiseptik ve antihelmintik olarak kullanılmıştır.

Alifatik yan zincire sahip fenotiyozinlerin klinik olarak ötekilerden daha sedatif, daha güçlü vejetatif ve ortostatik hipotansif etkileri vardır. Özellikle piperazin yan zincirlilerle karşılaştırıldığında daha düşük ektsrapiramidal yan etkiye sahiptirler.

Piperiden grubunun sedatif etkisi diğer gruplara göre nisbeten daha azdır. En güçlü antipsikotik etkileri olan bileşikler piperazin grubudur. En güçlü ektrapiramidal etki yaratanlarda yine bu grup ilaçlardır.

Klorpromazinin ve diğer trisiklik nöroleptiklerin, trisiklik antidepresanlarla ve özellikle imipraminle yapısal benzerliği vardır. Klorpromazin, imipraminin klor atomu yerine bir sülfo grubunun geçmesiyle oluşmuştur. Bu yapı benzerliği ilaçların birbirlerinden sentezlenmesini kolaylaştırmış ve yeni ilaçların keşfini hızlandırmıştır. Nöroleptiklerin içinde (kendi içlerinde birbirine benzeyen taraflarının ötesinde) yapılarında önemli farklılıklar taşıyan grubu atipik nöroleptiklerdir.

Klasik (tipik) dediğimiz nöroleptiklerin yapı farklılığı çok küçük noktalardadır. Örneğin fenotiyazinlerde, ortadaki halkada yer alan azot atomu yerine, karbon atomunun geçmesiyle tiyoksantenler oluşur.

 

Psikotik hastaların tedavisinde en sık kullanılan Trisiklik nöroleptikleri ticari isimleriyle beraber bir liste halinde sıralayacak olursak otuza yakın ilaçla karşılaşırız.(Tablo 1). Bu listenin uzunluğu, klorpromazinin ilk keşfinden bu yana geçen yaklaşık 40 yıllık süre içinde bu ilaçlarla ilgili olarak ne çok çalışıldığını kanıtlamaya yeterlidir.

 

Tablo 1 : Trisiklik Nöroleptikler

 

Alifatik yan zincirli fenotiyazinler

Alimemazin (Theralene)

Klorpromazin (Aminazin, Largactil, Megaphen, Thorazine)

Levopromazin (Levoprome, Neurocil, Nozinan, Neractil)

Promazin (Livranol, Prazine, Protactyl, Sparine)

Piperiden yan zincirli fenotiyazinler

Mezoridazin (Serentil)

Piperacetizin (Quide)

Periciazin (Aloget, Neulactil, Neuleptil)

Tiyoridazin (Melleril)

Piperazin yan zincirli fenotiyazinler

Asetofenazin (Tindal)

Butaperazin (Randolectil, Repoise)

Karfenazin (Prokethazine)

Diksirazin (Esucos)

Flufenazin (Anatensol, Dapotum, Lyogen, Moditen, Omca, Permitil, Prolixin)

Perazin (Taxilan)

Perfenazin (Decantan, Fentazin, Trilafon)

Proklorperazin (Compazine, Nipodal, Stemetil)

Tiyopropozat (Dartal, Dartalan)

Tiyoproparazin (Majeptil, Vontil)

Tiyofluperazin (Jatroneural, Stelazine)

Tiyoksantenler

Klorprotiksen (Tarctan, Tarasan, Truxal)

Klopentiksol (Ciatyl, Sordinol)

Flupentiksol (Fluanxol)

Tiyotiksen (Navane,Orbinamon)

Değişik Trisiklik Nöroleptikler

Klozapin (Leponex)

Homofenazin (Pasaden)

Loksapin (Daksolin, Loksitane)

Protipendil (Dominal, Tolnate)

 

Tablo 2 : Nöroleptiklerin beyin DA reseptörlerinde akut blokajla ortaya çıkardığı etkiler

Davranışsal alanda

- Katalepsi

- Spontan lokomosyonun inhibisyonu

- Apomorfin tarafından ortaya çıkartılan lokomosyonun inhibisyonu

- Apomorfin tarafından ortaya çıkartılan stereotipik davranışın inhibisyonu

- Apomorfin tarafından ortaya çıkartılan tırmanma davranışının inhibisyonu

- Tek taraflı nigrostriatal lezyonu olan hayvanlarda apomorfince yaratılan rotasyon davranışının inhibisyonu

- Nükleus akkümbense bilateral DA enjeksiyonu ile yaratılan lokomotor aktivitenin inhibisyonu

- Köpeklerde apomorfince yaratılan kusmanın inhibisyonu

Biyokimyasal alanda

- DA tunoverinde artış

- DA tarafından uyarılan adenilat siklazın inhibisyonu

- Kan prolaktin düzeyinde artış

Elektrofizyoloji alanında

- S. Nigra hücrelerinin ateşlenmesinde artış

 

Nöroleptiklerle İlgili Preklinik Çalışmalar

Nöroleptiklerin antipsikotik etkilerini postsnaptik DA reseptörlerini bloke ederek gösterdikleri bilinmektedir (Tablo 2). Ancak DA reseptörleri tek tip değildir. Farklı beyin bölgelerinde farklı DA reseptörleri bulunmaktadır. Öte yandan bu beyin bölgelerinde bulunan presinaptik, postsinaptik ve aferent yol terminallerinde ayrı tipte reseptör lokalizasyonu söz konusudur.

Nöroleptikler ile ilgili prekilinik çalışmalara girmeden önce, konu içinde sıkça geçecek bazı terimlerin açıklamasını yapmak yerinde olacaktır.

Katalepsi, hayvanlarda deneysel çalışmalarda kullanılan ve spontan hareket yokluğu olarak tariflenebilecek bir terimdir. Hemen bütün durumlarda hareketsizlik söz konusudur. Kas tonusu artmıştır. Kaslar serttir. Tabloya pitoz eşlik eder. Hayvanlar postür değişikliği yapmazlar, dışarıdan bir uyarı verilse dahi hayvan postürünü bozmaz, garip absürd bir pozisyonu muhafaza eder.

Stereotipi, hayvan deneylerinde, amaçsız biçimde yapılan, çiğneme, koklama, kemirme, yalama, hareketleri olarak bilinir. Bu belirtilerin ortadan kaldırılması için gerekli nöroleptik dozu ED50 değeri olarak bilinir.

Amfetamin'in deney hayvanlarında yarattığı davranışsal anormallikler nöroleptiklerin klinik etkinliğini sınamak için iyi bir model oluşturur. Nöroleptiklerin antivomital etkilerini değerlendiren deneysel çalışmalar, amfetamin verilmiş köpekler üzerinde yapılır. Antivomital etki başka bir deney hayvanı üzerinde genellikle denenmez.

Nöroleptiklerin davranışsal, farmakolojik ve elektrofizyolojik etkilerini değerlendiren deney hayvanlarının kullanıldığı testler yirmi yılı aşkın bir süredir geliştirilmekte ve uygulanmaktadır. Nöroleptiklerin kataleptik ve stereotipi üzerine olan etkilerinin yanısıra aşağıda bahsedilecek olan diğer bazı testler üzerindeki etkileri onların klinik etkinliğini ve yan etkilerini değerlendirmekte uygun araçlardır.

Lateral hipotalamik sendrom : Lateral hipotalamusun iki taraflı elektriksel lezyonu şiddetli afazi ve adipsi yaratmaktadır. Nöroleptiklerin bu lezyondan önce hayvana verilmesi, sendromun düzelmesini hızlandırmaktadır. Bu hızlanma nöroleptiğin etki gücüne göre değişir.

Benzer şekilde, nigrostriatal DA yolunu seçici olarak tek taraflı tahrip etmek, ipsilateral yönde devamlı rotasyon hareketine neden olmaktadır. Nöroleptiklerin bu hareketi önleme potansiyeli onların antipsikotik etkinliğini değerlendirmekte bir araçtır.

İn vitro değerlendirilen bir testte, beyin homojenatlarında amfetaminin yarattığı oksijen tüketiminin nöroleptiklerce ne kadar inhibe edildiğinin değerlendiril-mesi yapılmıştır. Nöroleptiklerin bu testteki etkinliği lokomotor aktiviteyi inhibe etmesiyle de yakından ilgilidir.

Nöroleptiklerin etkisini değerlendirmekte diğer bir davranışsal test beyin kendi kendini uyarma testidir (Intracranial Self Stimulation). Bu testte pozitif pekiştirici olarak beynin belli bazı bölgelerine yerleştirilen derin elektrodlar kullanılır. Hayvan bu elektrodlar aracılığı ile kendi beynini uyarmaktan haz duyar. Nöroleptikler bu davranışı küçük dozlarda inhibe ederler.

Nöroleptiklerin, apomorfin, izolasyon, ağrı ve morfinden çekilme ile yaratılan agresyonu bloke edici etkileri de değerlendirilebilir.

Nöroleptiklerin ekstrapiramidal etki yaratma potansiyelleri bir zamanlar antipsikotik etkinlik derecelerini değerlendirmede önemli bir endikatör olarak görülmüşse de, klozapin gibi atipik nöroleptiklerin uygulamaya girmesiyle bu değerlendirme yöntemi geçerliliğini yitirmiştir. Çünkü klozapinin ekstrapiramidal etkileri antipsikotik etkisiyle karşılaştırılamayacak kadar küçüktür. Nöroleptikler, esas olarak asetilkolin, histamin, noradrenalin ve serotonin üzerinde etkide bulunurlar. Pratik olarak bir nöroleptiğin hangi nörotransmiter üzerinde daha güçlü etkilerinin bulunduğunu anlamakta değişik yöntemler vardır. Sıçanlarda yapılan bir dizi in vivo test bu konuda bir fikir verebilir. Örneğin DA antagonizmasını tespit etmek için apomorfin testi, antiserotonerjik aktivite için triptamin testi, alfa adrenerjik reseptör blokajı için noradrenalin testi, antihistaminerjik aktivite için 40/80 maddesi ile bir test ve son olarakta antimuskarinik/antikolinerjik aktivitenin tespit edilmesi içinde fizostigmin testi yapılır (Bkz. Tablo 3). Bu testlerin uygulanma şekli şöyledir.

Apomorfin testi : Fareye apomorfin verilir ve yarattığı etkiler daha sonra giderek artan dozlarda verilen haloperidol ya da diğer bir nöroleptikle bloke edilmeye çalışılır. Diyelim apomorfinin etkileri 0.02 mg/kg haloperidol ile bloke edilebilirken aynı blokaj ancak 6.00mg/kg klozapin ile sağlanabilir (Bkz. Tablo 3).

Tiramin testi : Antiserotonerjik aktivitenin test edilmesi için tiramin verilir. Tiraminin yarattığı etkiler, 0.8 mg/kg gibi yüksek dozdaki haloperidol ile bloke edilebilirken aynı blokaj klozapinle 3.00 mg/kg lık dozla sağlanabilir. Böylece klozapinin antiseronerjik etkisinin, antidopaminerjik etkisinden, haloperidolünde antidopaminerjik etkisinin antiserotonerjik etkisinden daha güçlü olduğu ortaya çıkmış olur. Bu tür bir karşılaştırmayı gösteren ve değişik agonistlerin etkilerini ortadan kaldıran farklı nöroleptiklerin minimum dozları Tablo 3 de verilmiştir.

 

Dopaminerjik nöronlar, değişik beyin bölgelerinden kalkarak, ön beyin bölgesinde farklı sahaları inerve ederler (Tablo 4).

 

Tablo 3 : Altı nöroleptiğin farmakolojik testlerde agonistin etkisini ortadan kaldıran minimum dozları (mg/kg)

 

İlaç   Apomorfin   Tiramin   Noradrenali 48/80   Fizostigmin

Haloperidol 0.02 0.8 5 > 5 > 5

Klorpromazin 0.3 0.9 1.5 1.2 80

Pipamperon 3 0.6 6 3 >160

Tiyoridazin 4 10.0 1 4 1

Promazin 3 9.0 3 1 75

Klozapin 6 3.0 18 3 6

 

 

Tablo 4 : Sıçanlarda önbeyin bölgesini inerve eden dopaminerjik yollar

 

Yolak Kaynak aldığı bölge Sonlandığı bölge

Mezostriatal yol Substantia Nigra Striatum

Mezokortikal yol Ventral tegmental saha Prefrontal ve singulat korteks

Mezolimbik yol Substantia nigra ve Nükleus akkümbens ventral tegmental saha Olfaktor tüberkül Amigdal

Tübero-infindubiler Arkuat periventriküler ve Median eminens

yol hipotalamik çekirdekler

Tablo 4 de görüleceği üzere neostriatum bölgesini inerve eden ana yollar mezokortikal ve mezolimbik bölgelerdir.

Nöroleptiklerin antipsikotik ve ekstrapiramidal etkileri farklı farklıdır. Hatta bu iki etkinin farklı dopaminerjik sistemler üzerinden gerçekleştiği bildirilmektedir. Örneğin antipsikotik etki daha çok mezokortikal ve mezolimbik sistemler üzerinden gerçekleşirken, ekstrapiramidal ve motor etkiler striatal DA sistemi üzerinden olmaktadır.

Bir bölgedeki DA reseptörlerinin ne düzeyde bloke edildikleri hangi yolla anlaşılabilir? Bu sorunun cevabı çeşitli olmakla birlikte, önemli göstergelerden biri de o bölgedeki DA turnoveridir. Çünkü postsinaptik DA reseptörlerinin nöroleptiklerce blokajı DA turnoverini arttırmaktadır. DA turnoveri ne ölçüde artmışsa, reseptör blokajı da o ölçüde olmuştur. Reseptör blokajının in vivo ölçümlerinden en önemlisi bu yöntemdir. Nöroleptiklerin DA turnoverinde farklı beyin bölgelerinde yarattığı değişikliklerle ilgili sayısız çalışma mevcuttur. Ancak araştırıcılar arasında farklı nöroleptiklerin, farklı beyin bölgelerinde seçici etkilerde bulunup bulunmadığı konusunda tam bir birlik sağlanamamıştır.

Eğer farklı nöroleptiklerin beynin farklı bölgelerinde DA turnoverini değişik derecelerde etkiledikleri gösterilebilirse bu, nöroleptiklerin beyinde nisbi bir seçicilik gösterdiği anlamına gelecektir. Gerçekte nöroleptiklerin bu tür seçici etkileri bulunduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Ancak bu çalışmalardan birinin sonuçları, ötekinin ki ile uyuşmamaktadır. Öte yandan, DA turnoveri, yalnızca postsinaptik DA reseptör blokajı ile ayarlanamamaktadır. Presinaptik DA reseptörlerinin blokajı da turnover üzerinde etkilidir.

Diğer bir hususta, nöroleptiklerin yalnızca DA reseptörleri üzerinden etkide bulunmamasıdır. DA'nın yanısıra noradrenalin (NA), serotonin (5-HT), asetil kolin (Ach) ve histamin reseptörleri de nöroleptik etkisine maruzdur. Ach, DA üzerine modüle edici etkide bulunmaktadır. Bu durum, özellikle yüksek antikolinerjik aktivite gösteren nöroleptikler için söz konusudur. Antikolinerjik etki, DA reseptör blokajında herhangibir değişiklik oluşturmadan DA turnoverindeki değişimleri azaltır.

Bu konuda yapılmış bir çalışmada (Carlsson, 1978) DOPA-dekarboksilaz inhibitörü uygulanmış sıçanlara 10 farklı nöroleptik verilmiş ve sıçanların mezolimbik ve striatal bölgelerdeki DOPA miktarı tayin edilmiştir. DOPA dekarboksilaz inhibitörünün verilmesi DOPA'nın yıkılmasını engelleyip ortamda DOPA birikimini sağlamak içindir. Sonuçta, her nöroleptik, limbik sahalarda, striatuma göre daha az DOPA birikimi yapmış, ancak bütün nöroleptiklerin yarattıkları striatal DOPA/limbik DOPA oranı farklı farklı bulunmuştur. En düşük ekstrapiramidal etki yaratan nöroleptikler, striatumda en az DOPA birikimi yapan nöroleptiklerdir. O halde en düşük ekstrapiramidal yan etki ortaya çıkaran nöroleptikler striatumda en az reseptör blokajı oluşturan nöroleptiklerdir.

Reseptör blokajının varlığını gösteren daha yeni çalışmalar, in vivo bağlanma tekniklerini kullananlardır. Bu çalışmaların bir kısmı atipik nöroleptiklerin (sülpirid) striatumda, klorpromazin ve haloperidole göre daha az sayıda DA reseptörü bloke ettiğini (%40'a karşı %60-80) göstermiştir. Bu bulgu atipik nöroleptiklerin niçin daha az ekstrapiramidal yan etki yarattığını açıklamaktadır.

Bazı araştırıcılar, atipik nöroleptiklerin striatumda ki DA reseptörleri üzerindeki etkisinin yeterince kuvvetli olmamasının değil, bu ilaçların bu bölgeye penetrasyon zayıflığının böyle bir sonuca yol açtığını bildirmişlerdir. Yani ilaçlar bölgeye yeterli penetrasyonu gösterebilseler, oldukça güçlü bir DA reseptör blokajıda yaratacaklardır. Sorun onların bu bölgeye yeterli derecede girememeleridir.

Nöroleptiklerin pre ve postsniptak DA reseptörleri üzerinden DA aktivitesi üzerine etkileri : Substantia nigra ve nigrostriatal sinir sonlarıyla, mezolimbik yolakta pre ve postsinaptik DA reseptörleri bulunmaktadır. Ancak mezokortikal yolda presinaptik reseptörlerin (otoreseptör) bulunup bulunmadığı tartışma konusudur. Otoreseptörlerin ana işlevi, DA sentez ve salınımında otoregülasyona aracılık etmektir. Bu reseptörler, DA nöronlarının ateşlenme hızı ve DA turnoveri üzerinde doğrudan etkilidir.

İlaçların presinaptik etkileri, nöron üzerinde iki farklı bölgede yerleşmiş reseptörler üzerinden gerçekleşir. Bunlardan ilki sinaptik aralıkta, presinaptik nöron terminalinde yerleşik reseptörler iken, ikincisi aynı nöronun gövdesinde yerleşik reseptörlerdir. Presinaptik terminallerde yerleşik reseptörler lokalizasyonları gereği postsinaptik reseptörlere çok yakındırlar. Bu nedenle buradaki presinaptik reseptörlerin blokajı, postsinaptik reseptörlerin blokajı ile beraber olur. Buna karşılık presinaptik nöronun gövdesinde yerleşik reseptörler postsinaptik reseptörlerden uzak bir lokalizasyon gösterdiklerinden onlardan ayrı olarak bloke edilebilirler.

O nedenle daha çok substantia nigra bölgesine penetre olabilen bir nöroleptik presinaptik DA reseptörlerine selektif bir etki gösterecektir. Çünkü bu bölgede reseptörler daha çok nöron gövdelerinde bulunmaktadır. Aksine striatum bölgesine penetre olabilen bir nöroleptik seçici etki gösteremeyecektir. Çünkü burada yoğun biçimde DA nöron terminalleri, dolayısıyle de hem presinaptik hem de postsinaptik reseptörler bulunmaktadır.

DA agonisti apomorfinle, DA prekürsörü levadopanın düşük dozlarda motor aktiviteyi azalttıkları, yüksek dozlarda ise arttırdıkları bildirilmiştir. Birinci etki presinaptik reseptörlerin, ikinci etki ise postsinaptik reseptörlerin uyarılmasından kaynaklanmaktadır. O halde DA agonistleri düşük dozlarda presinaptik etkide bulunurken, yüksek dozlarda postsinaptik etkide bulunmaktadırlar. Böylece de birinci durumda DA aktivasyonunu azaltmakta, ikinci durumda ise arttırmaktadırlar. Ayrıca, nöroleptikler, DA agonistlerinin düşük dozlardaki etkilerini de bloke etmektedirler.

Beyinde nöroleptiklerin bağlandığı birden fazla DA jik reseptör tipi vardır. Histokimyasal, elektrofizyolojik, biyokimyasal ve davranışsal çalışmalar bu alt tipleri gruplandırmıştır. Bugün için bilinen, kanıtlanmış iki DA reseptör alt tipi vardır. D1 ve D2 reseptörleri. Ancak bazı DA reseptörlerinin daha bulunduğu iddia edilmektedir. Tablo 5, DA reseptörlerinin farklı sınıflandırma biçimlerini göstermektedir. (Bu konuda ayrıntılı bilgi için Dopamin Hipotezi bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm II C)

 

Tablo 5 : DA resöpterlerinin değişik sınıflandırmaları

 

Sınıflandırma Tanım

 

1. Sınıflandırma

D1 Adenilat- siklaza bağlı reseptör

D2 Adenilat-siklazdan bağımsız reseptör

 

2. Sınıflandırma

D1 Adenilat-siklaz bağlı reseptör

D2- A Adenilat-siklazdan bağımsız, guanin nükleotidince regüle edilen reseptör

D2- B Adenilat-siklaz ve guanin nükleotidinden bağımsız reseptör

D3 Adenilat-siklazdan bağımsız, DA agonistlerine yüksek afinite, antagonistlere düşük afinite gösteren reseptör

3. Sınıflandırma

D1 Adenilat-siklaz bağımlı reseptör.

D2 Adenilat-siklazdan bağımsız, agonist ve antagonistlere yüksek afinite gösteren reseptör.

D3 Adenilat siklazdan bağımsız, agonistlere yüksek, antagonistlere düşük afinite gösteren reseptör.

D4 Adenilat siklazdan bağımsız, agonistlere düşük, antagonistlere yüksek afinite gösteren reseptör.

 

 

 

D1 ve D2 reseptörlerinin adenilat sıklazla olan bağlantıları, DA agonist ve antagonistleriyle yapılan çalışmaların sonunda belirlenmiştir. DA antagonistlerinin tümü de bu enzimi inhibe etmemektedir. Öyleyse bir grup DA reseptörü adenilat siklaz ile bağlantılı çalışırken, diğer bir grup reseptörün böyle bir bağlantısı yoktur.

Tiyoksanten ve fenotiyazin grubu nöroleptikler, DA tarafından uyarılan adenilat siklaz artışını, klinik etkilerine paralel biçimde inhibe ederlerken; bütirofenon grubu ilaçlar, klinik etkileriyle uyumsuz biçimde adenilat siklaz üzerinde zayıf bir inhibisyon gösterebilirler. Sülpirid ve metoklopramid gibi benzamid grubu ilaçlar ise adenilat siklaz üzerinde hiç bir etki göstermezler. Onun için bu son iki ilaç selektif D2 antagonisti olarak adlandırılır.

Öte yandan 3H-Haloperidol ve 3H-spiperonun, D2 reseptörlerini; adenilat siklazı inhibe ettikleri dozun 1000 kat daha düşük konsantrasyonlarında bloke edebildikleri gösterilmiştir. Yani bu iki madde potent D2 reseptör blokeridir. Çünkü D2 reseptörlerini çok düşük dozlarda bloke edebilirken, adenilat siklaz inhibisyonu yapmak için bloke etmek zorunda oldukları D1 reseptörlerine 1000 kat daha yüksek bir dozda bağlanmaları gerekmektedir. Sülpirid ve domperidon içinde aynı şey (D2 reseptör blokeri) söylenebilir.

D1 reseptörleri için özgün bir bağlayıcı (ligand) bulunamamış olmakla birlikte, 3H-cis-flupentiksol ve 3H-piflutiksol'ün D2 ve D1 reseptörlerine eşit afinite gösterdiği bildirilmiştir.

Diğer taraftan D1 ve D2 reseptörlerinin birbirlerinden ayrı antiteler olmadığı, yakın ilişki içinde bulundukları düşünülmektedir. Çünkü D2 reseptörlerinin aktivasyonu, D1 reseptör fonksiyonunda inhibisyona yol açmaktadır.

Öte yandan c-AMP'nin, selektif D1 agonistlerinden SKF 38393 tarafın-dan arttırılması, D2 reseptörlerinin, selektif etkili sülpirid tarafından blokajını potansiyalize etmektedir. Bu bulgular, D1 ve D2 ler arasında, birbirlerinin fonksiyonlarını regüle eden sıkı bir ilişki bulunduğunu gösterir.

Tablo 5'de gösterilen DA reseptör alt tiplerinden başka agonist ve antagonist bağlanma yerleri olarak adlandırılan reseptör-benzeri bölgeler bulunmaktadır. Örneğin agonist bağlanma yerlerinde DA'ne karşı yüksek bir afinite bulunduğu, buna karşılık DA antagonistleri için aynı bölgenin düşük afinite gösterdiği bildirilmiştir.

Striatumdaki agonist bağlama yerlerinde bağlı haldeki bir maddenin yerinden edilmesi, apomorfinin nanomolar konsantrasyonlarıyla mümkünken, bu işlem haloperidolün mikromolar konsantrasyonları ile gerçekleşmektedir (1 mikrogram=1000 nanogram). Yani agonist bağlama bölgeleri DA agonistelerine karşı, DA antagonistlerine olandan 1000 kat daha fazla afinite göstermektedir. Öyleyse bu bağlanma bölgelerine agonist bağlanma bölgeleri dememiz haklıdır.

Aynı şekilde antagonist bağlanma bölgeleride nöroleptikler gibi DA antagonistlerine yüksek afinite gösterirken, agonistlerine karşı düşük afinite gösterirler. Agonist ve antagonist bağlama bölgelerinin aynı reseptörün iki farklı alt bölümü mü, yoksa iki farklı reseptör mü olduğu da bir süre tartışma konusu yapılmış ancak çözüme ulaştırılamamıştır.

DA reseptörlerini 1'den 4'e kadar alt gruplara ayıran hipotezde bahsedilmiş olan (Tablo 5) D2 ve D4 reseptörlerinin, birbirine dönüşümlü reseptörler olduğu ve birbirinin yerini alabildiği bildirilmiştir.

Tablo 5'de verilen reseptör alttiplerinden başka, DA'nın agonist ve antagonistlerinin bağlandığı diğer bazı bölgelerde bildirilmiştir. Bu yerlerin varlığı tartışma konusu olmakla birlikte burada bahsedilmesi gerekli görülmüştür. Bu yerler sodyuma bağımlı ve sodyumdan bağımsız bağlanma yerleridir. İlk gruptaki bağlanma yerlerine herhangibir ligandın bağlanması, ya da bağlandığı yerden ayrılması için sodyum iyonuna ihtiyaç vardır. Buna karşılık ikinci gruptaki bağlanma yerlerine bir ligandın bağlanması ya da oradan ayrılabilmesi için sodyuma ihtiyaç yoktur. Burada sodyumun yerine geçebilecek herhangibir başka iyon söz konusu değildir. Sodyumun bu etkisi özellikle sülpirid için gösterilmiştir. Diğer nöroleptiklerin bağlanmasını sodyumun etkilemediği bilinmektedir.

DA reseptörlerinin beyindeki dağılımı : En iyi striatumda çalışılmıştır. Striatumdaki hücre gövdeleri üzerinde D1 (adenilat siklaz bağlı) ve D2 (adenilat siklazdan bağımsız) reseptörleri yer alırken, korteksten, striatuma uzanan sinir sonlarında D2 reseptörleri bulunduğu bildirilmiştir. Bunu doğrulamak için yapılan bir çalışmada striatumda kainik asit enjeksiyonuyla yaratılan tek taraflı lezyondan sonra nonspesifik ve spesifik D2 ligandlarının bu bölgeye bağlanmasında hemen hemen eşit oranda bir düşüş meydana gelmiştir. O halde bölgede yalnızca D2 reseptörleri değil, onun yanında D1 reseptörleri de bulunmaktadır. Öte yandan D4 reseptörlerinin korteksten striatuma gelen sinir terminallerinde lokalize olduğu, D3 reseptörlerinin ise (en azından bir kısmı) otoreseptör konumunda bulunduğu bildirilmektedir. D4 reseptörleri de D2 'lere benzer şekilde nöroleptiklere yüksek afinite göstermektedirler. Yani nöroleptik etkisine en çok maruz kalan bölgeler D2 ve D4 reseptörleri olmaktadır.

Nöroleptiklerin hayvan davranışı üzerindeki etkileri : Hayvanlarda DA tarafından oluşturulan değişik davranışların hangi reseptörler aracılığı ile oluştuğunu ve nöroleptiklerin, oluşan bu davranışlardan hangisini inhibe ettiğini tespitle, farklı nöroleptiklerin etkili olduğu reseptör tipleri değerlendirilmeye çalışılmıştır. Değerlendirmeye alınan nöroleptikler haloperidol ve sülpirid; değerlendirilen davranışlar ise apomorfince yaratılan tırmanma davranışı ve stereotipik davranıştır. Haloperidol her iki davranışı da eşit derecede inhibe ederken, sülpirid tarmanma davranışını, stereotipik davranışa göre beş kat daha fazla inhibe etmiştir.

Öte yandan sülpiridin D4 reseptörlerini bloke etme gücü D2 reseptörlerine göre beş kat fazla iken haloperidolün bu iki reseptör üzerine etkisi eşit derecededir.

O halde tırmanma davranışı D4 reseptörleriyle bağlantılı olarak, stereotipik davranış ise D2 reseptörleri üzerinden ortaya çıkmaktadır. Bu durum bir kez daha doğrulanmaktadır ki haloperidol D4 ve D2 lerin her ikisine birden etkili iken, sülpirid yalnızca D4 'ler üzerinden etkilidir.

Öte yandan sülpirid, yalama, koklama ve kemirme davranışları üzerine zayıf bir inhibisyon yapar (Bu davranışlar D2 resöpterleri üzerinden gerçekleşmektedir). Buna karşılık yine sülpirid D4 reseptörlerince oluşturulan lokomotor aktivite üzerine güçlü inhibisyon yapar.

Nöroleptiklerin Uzun Süreli Uygulaması

Nöroleptiklerin uzun süre kullanılması MSS deki DA reseptörleri üzerinde değişik etkiler yaratır. Akut nöroleptik uygulaması ile beraber DA reseptörlerinde blokaj meydana gelir. Ancak uygulama uzadıkça bu blokaja karşı bir tolerans oluşmaya başlar. Toleransın en önemli komponentlerinden birisi DA turnoverindeki artıştır. Hayvan çalışmalarında birkaç haftalık nöroleptik uygulaması sonunda birden bire nöroleptikler kesilirse hem biyokimyasal hem de davranışsal olarak DA jik aşırı duyarlılığın geliştiği görülür.

Birkaç hafta nöroleptik uygulandıktan sonra gelişen toleransa, yeniden nöroleptik verilmesiyle beraber ortaya çıkan davranışsal sonuçlar şöyle sıralanabilir.

 

- İnhibe haldeki katalepsinin geri dönmesi

- Apomorfinin yarattığı stereotipi inhibisyonunun azalması

- Apomorfinin yarattığı lokomosyonun inhibisyonunun azalması

Toleransa ilişkin biyokimyasal değişiklikler ise şunlardır.

- Artmış DA turnoverine tolerans

- DA stimüle edilmiş adenilat siklazın başlangıçtaki inhibisyonuna tolerans

Toleransa ilişkin elektrofizyolojik değişiklik ise,

- DA jik nöronların artmış spontan ateşlenmesine karşı gelişen toleransdır.

Ancak nöroleptikler ne kadar uzun süre verilirse verilsin ve ne kadar tolerans gelişirse gelişsin, ilaç kesilmedikçe beyinde aşırı duyarlı DA reseptörlerini bloke edecek miktarda ilaç vardır. Bu nedenle örneğin bir şizofreni tablosunda, nöroleptik ne kadar uzun süre kullanılırsa kullanılsın (yani ne kadar tolerans gelişmiş olursa olsun) bu uzun uygulamanın ardından nöroleptikler profilaktik olarak verildiğinde yine de rölapsı önleyici karakter gösterirler. Çünkü nöroleptiğe karşı tolerans gelişmesi (sonuçlar şüpheli olsa bile) en azından bugün için kanıtlanamamıştır. Ancak çok uzun süreli kullanımda da ortaya geç diskinezi riskinin artışı gibi bir problem çıktığı unutulmamalıdır.

Nöroleptiklerin striatal DA fonksiyonu üzerine kronik etkileri : Sıçanlara iki hafta boyunca trifluperazin verildiğinde akut etki olarak, katalepsi ve apomorfince yaratılan stereotipik davranışın inhibisyonu görülür. Biyokimyasal olarakta kompansatuvar bir etki biçiminde DA sekresyonunda artış ve HVA ile DOPAC düzeylerinde yükselmeyle beraber, normal DA düzeyleri görülür. Yine trifluperazin tedavisi ile beraber ilk bir aylık süre içinde DA'nin c-AMP yi uyarıcı etkisinde azalma gözlenir.

Sıçanlara tiyoridazin verildiğinde ise trifluperazine göre daha zayıf bir katalepsi ve zayıf bir stereotipi inhibisyonu görülür. Bu inhibisyon bir ay sonra ortadan kaybolmaktadır. Tiyoridazinle biyokimyasal etkiler, oldukça zayıf biçimde görülür. Örneğin sadece HVA da bir miktar yükselme gözlenir. Bu da tiyoridazinin zayıf antidopaminerjik etkisinden kaynaklanır. Fakat tiyoridazinin trifluperazine göre daha kuvvetli antikolinerjik etkisi vardır. Ayrıca tiyoridazinin, trifluperazin gibi striatum adenilat siklaz aktivitesini bir ay boyunca inhibe ettiği gösterilmiştir.

Eğer sıçanlara 6-12 ay boyunca nöroleptik verilmeye devam edilirse bu durumda, akut DA reseptör blokajının yavaş yavaş etkisini bir miktar kaybettiği farkedilir. Bu da reseptör aşırı duyarlılığının bir sonucu olarak gelişir. Öyleki bu sürenin sonunda apomorfine karşı artmış bir stereotipik cevap verilir. Demek ki 6 ay boyunca, artmış sayıdaki reseptörler nöroleptik baskısı altında kalmış ve nöroleptiklerin çekilmesiyle beraber apomorfine ilkinden daha fazla bir stereotipik cevap verilmiştir. İlginç olarak apomorfin normal doz (0.5-1 mg/kg s. cs) dan daha düşük doz (0.125-0.25 mg/kg s.c) da verilirse aşırı duyarlılık reaksiyonu görülemez. Bunun nedeni açık olmamakla beraber, düşük dozdaki apomorfinin reseptör blokajını bir ölçüde sürdüren nöroleptikleri bağlanma yerlerinden söküp atamamasıdır.

Benzer şekilde bütirofenon grubu nöroleptiklerin 9 aylık bir süre sonunda reseptör duyarlığında %65 oranında bir artışa neden olduğu, tiyoksantenlerinde 14 aylık bir uygulama ile aşırı duyarlılık geliştirdiği bildirilmiştir.

Kronik nöroleptik uygulamasının striatumdaki asetil kolin düzeyi üzerine yaptığı etkiler: Striatumda kolinerjik internöronlar üzerinde DA reseptörlerinin bulunduğu bildirilmiştir. Kronik nöroleptik uygulaması ile beraber diğer bölgelerdeki DA reseptörleri ile birlikte kolinerjik internöronlarla bağlantılı DA reseptörlerinde de aşırı duyarlılık görülmeye başlar. Bunun sonucunda striatum Ach. içeriğinde bir artış meydana gelir. Bu durum, 14 ay boyunca cis-flupentiksol verilmiş sıçanlarda striatumda Ach içeriğinin iki kat artmış olması ile kanıtlanmıştır. Kronik nöroleptik uygulaması striatumda DA reseptör sayısını arttırır, bu da DA agonistlerine karşı davranışsal cevabın ve DAjik geçişin artmasına neden olur. Kronik uygulama aynı zamanda kolinerjik internöronlar üzerindeki DAjik sinapsların aşırı aktif hale gelerek Ach miktarının fazlalaşmasınada neden olur.

Kronik nöroleptik uygulaması ile beraber striatum DA reseptörlerindeki değişiklikler : Kronik nöroleptik uygulaması ile beraber meydana gelen artmış sayıdaki DA reseptörü, daha yüksek dozda nöroleptik verildiği halde bloke edilememektedir. Yani kronik nöroleptik uygulamasıyla beraber DA reseptörlerinde bir artış meydana geliyorsa bu durumda bizim, nöroleptiğin dozunu arttırarak bu yeni oluşan DA reseptörlerini bloke edebilmemiz gerekir. Ancak durum her zaman böyle olmamaktadır. Yeni oluşan DA reseptörleri nöroleptik dozu arttırılsa bile yeterince bloke edilememektedir. Bu durum, yeni oluşan reseptörlerin karakterinin eski reseptörlerden farklı olabileceğini düşündürmektedir.

Yeni oluşan reseptörlerin asıl özelliği, agonistlere karşı aşırı duyarlı (süpersensitif), antagonistlere karşı az duyarlı (subsensitif) olmalarıdır. Antagonistlere (nöroleptiklere) az duyarlı yeni reseptörler, yüksek dozda nöroleptik verilse bile yeterince bloke edilememektedirler. Bu söylenenin en önemli kanıtı, uzun süre cis-flupentiksol verilen sıçanlara 0.125-2.0 mg/kg s.c. gibi düşük dozda bile apomorfin (DA agonisti) in aşırı bir stereotipik harekete neden olması, buna karşılık, trifluperazin (DA antagonisti)in belli belirsiz bir kataleptik sendrom oluşturmasıdır. Diğer bir nokta, bu yeni reseptörlere 3H-spiperon bağlanma kinetiğinde de farklılıkların ortaya çıkmasıdır (özellikle 3H-spiperonun disosiasyon sabiti, nöroleptik uygulamasının uzunluğuna bağlı olarak değişmektedir. Örneğin ilk ay içinde disosiasyon sabiti yükselirken sonraki üç ay içinde bu sabitede giderek düşme ve 6. ayda tekrar normal seviyesine dönme görülür. 9. aydan sonra ise disosiasyon sabiti tekrar yükselmeye başlar). O halde oluşan bu yeni reseptörler, nöroleptiklerin kullanılma süresine göre de farklı farma-kodinamik özellikler gösterirler.

Kronik nöroleptik uygulamasının GABA üzerine olan etkileri : Kronik nöroleptik uygulaması yukarıda da belirtildiği üzere, DAjik reseptörlerde aşırı duyarlılığa neden olur. Benzer şekilde kronik nöroleptik uygulamalarının MSS'de değişik bölgelerde GABA reseptör duyarlılığında bir artış yarattığı bildirilmiştir (Gale 1980). Bu bulgunun teyit edilebilmesi için yapılan çalışmalarda sıçanlara 35 günlük haloperidol uygulamasının sonunda DA agonisti apomorfin ile GABA agonisti musimol verilmiş ve ortaya çıkan sonuçlar incelenmiştir (Kuruvilla 1982). Buna göre kronik haloperidol uygulamaları yalnızca apomorfine değil musimole karşı da davranışsal ve biyokimyasal cevabı arttırmaktadır. GABA reseptörlerindeki değişme esas olarak bazal gangliyonlar bölgesinde olmaktadır.

Kronik haloperidol verilen hayvanlarda DA reseptör aşırı duyarlılığının bir göstergesi olarak apomorfine karşı tırmanma davranışında bir artma olur. GABA agonist musimol ile bu artış engellenebilir. Musimolün bu engelleyici etkisi de bir konvülsan ve GABA inhibitör ajan olan pikrotoksin tarafından geriye döndürülmektedir.

O halde kronik nöroleptik uygulaması sonucunda ortaya çıkan ve apomorfinle beraber tırmanma davranışında artışa neden olan DA reseptör duyarlılığına paralel olarak GABA reseptör duyarlılığınında geliştiğini öngörebiliriz. Çünkü apomorfinin yarattığı tırmanma davranışı musimol tarafından bloke edilebilmektedir. Artmış DA reseptör duyarlılığı, artmış GABA reseptör duyarlılığı ile karşılanmaktadır. Bu sonuç bazı yönleriyle geç diskinezi tedavisine yardımcı olabilecek niteliktedir. Nitekim GABA agonistlerinin geç diskinezi tedavisinde yeri olduğu gösterilmiştir.

Klasik nöroleptiklerle ilgili preklinik düzeydeki çalışmalar bugün için daha önceki yıllara göre azalma göstermiştir. Bunun en önemli nedeni bu ilaçların ağır yan etkileridir. Araştırıcılar preklinik düzeydeki araştırmalarını daha çok atipik nöroleptikler üzerine kaydırmışlardır. Çünkü bu ilaçların yan etkileri hasta için tolere edilebilir düzeydedir. Bundan sonraki bölüm de atipik nöroleptiklerle ilgili preklinik çalışmalardan bahsedilecektir.

 

Atipik Nöroleptiklerle ilgili Preklinik Çalışmalar

Klasik nöroleptiklerin rahatsız edici boyutta ektrapiramidal yan etki yaratmalarından yola çıkarak bu etkileri daha az olan atipik nöroleptikler klinik kullanıma sokulmuştur. Burada bu grubun en dikkat çekici iki örneği klozapin ve sülpirid ile ilgili preklinik çalışmalardan bahsedilecektir.

Sülpirid, tipik DA antagonisti özellikler gösterir. Antiemetik ve antipsikotiktir. Prolaktin düzeyini yükseltici özellikleri vardır. Hayvan çalışmalarında tırmanma davranışını inhibe ettiği, ancak belirgin bir katalepsi oluşturamadığı gösterilmiştir. Sülpiridin tipik ve atipik etkileri Tablo 6' de özetlenmiştir.

Sülpiridin beyin DA fonksiyonu üzerine etkisi stereospesifik bir etkidir. (-) izomer, (+) olana göre daha güçlü farmakolojik etki gösterir. Klasik nöroleptiklerle karşılaştırıldığında sülpirid diğer nörotransmiterlere göre DA üzerine daha seçici etkide bulunur. Sülpiridin serotonin, noradrenalin ve asetilkolin üzerine etkisi ya hiç yoktur ya da çok azdır. GABA reseptörleriyle de çok az etkileşir. Klasik nöroleptiklerin ise bu sayılan nörotransmiter sistemlerinden herbirisinin üzerine (farklı derecelerde) etkileri bulunmaktadır.

Sülpirid DA reseptörleri üzerinde etkilidir. Fakat adenilat siklaz inhibisyonu yapmaz. Bu bulgu beyinde özellikle striatum, nükleus akkümbens ve tüberkulum olfaktoryum da yapılan çalışmalardan sonra ortaya çıkmıştır. Buradan anlaşılmaktadır ki, sülpirid özellikle adenilat siklaza bağlı olmayan reseptörler üzerinden etkisini göstermektedir. Sülpiridin bu özelliği klasik nöroleptiklerin etkilerinden farklıdır. Bilindiği gibi klasik nöroleptikler DA'nin stimüle ettiği adenilat siklazı inhibe etmektedirler.

Sülpirid, benzamid grubu bir ilaçtır ve düşük lipid solübilitesi nedeniyle, adenilat siklazın önünde yer alan lipid yapıları aşamadığı ve adenilat siklaza erişemediği iddia olunmuştur. Bu görüşü destekleyen bir gelişmede, lipofilik özelliği yüksek olan benzamid grubundan YM-09151-2 isimli maddenin adenilat siklazı selektif olarak bloke ettiğinin gösterilmesi olmuştur.

Atipik nöroleptiklerden klozapin'de; ekstrapiramidal yan etkiler (EPS) yönünden sülpiride benzer (EPS yapıcı etkisi zayıftır). Güçlü antipsikotik etkisinin yanında, kemik iliği üzerinde toksik etkisi vardır.

Klozapinin spontan lokomotor aktiviteyi, apomorfinin yarattığı tırmanma ve dönme (rotation) davranışlarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Katalepsi yaratmaz, stereotipi üzerinde etkisizdir. Öte yandan klozapinin, DA nin striatum, nükleus akkümbens ve tüberkülüm olfaktoryuma bila-teral enjeksiyonuyla yaratılan hiperaktiviteyi de azalttığı bildirilmiştir. Diğer nöroleptiklerden farklı olarak klozapinin yüksek dozlarda DA turnoverini, ön-beyin bölgelerinde, sentezin artmasına sekonder olarak DA konsantrasyonunu ve kan prolaktin düzeylerini arttırdığı bildirilmiştir.

Bu etkilerden de anlaşılacağı gibi klozapinin, DA üzerine etkileri, klasik nöroleptiklere göre nisbeten daha zayıf ve daha seçicidir. Klozapin adenilat siklaz bağlı DA reseptörleriyle etkileşir ve yüksek konsantrasyonlarında adenilat siklaz oluşumunu inhibe eder. Klozapinin adenilat siklaza bağlı olmayan DA reseptörleriyle de etkileştiği, ancak bu etkileşimin yüksek dozlarda ve zayıf bir etkileşim olduğu bilinmektedir.

Klozapinle klasik nöroleptikler arasında elektrofizyolojik etkiler yönünden de farklılıklar vardır. Örneğin klozapin substantia nigra hücrelerinde DA ne bağlı hücre ateşlenmesini inhibe edemez ya da zayıf olarak inhibe eder. Ancak ilginç olarak, haloperidolün bu hücrelerin ateşlenmesi üzerindeki inhibisyonunu daha da arttırır.

Klozapin, bu etkileriyle yalnızca klasik nöroleptiklerden değil fakat sülpirid gibi antipsikotiklerden de ayrılır. Klozapin beyin DA reseptörleri için seçici etki göstermez. Çünkü noradrenalin turnoveri ile MOPEG düzeyini arttırmakta, noradrenalin konsantrasyonunu da düşürmektedir. Yani klozapin noradrenalin üzerinde de en az DA üzerine olduğu kadar etkilidir.

Diğer taraftan klozapinin hem serotonin hem de 5-HIAA düzeylerini de değiştirdiği gösterilmiştir.

Benzer şekilde ilacın, beyin muskarinik reseptörleriyle H1, a-1 adrenerjik ve a-2 adrenerjik reseptörler üzerinde de etkisi vardır.

Klozapin, klasik nöroleptiklerden, zayıf antidopaminerjik etkileri yönünden, sülpiridden de, diğer nörotransmiter sistemleriyle sıkı bağlantı halinde bulunması ve kuvvetli antikolinerjik etkiye sahip olmasıyla ayrılır. Bütün bunlar değerlendirildiğinde, ilacın nonspesifik etkileri olduğu ve bu yüzden de atipik nöroleptikler içinde anıldığını düşünebiliriz.

Klozapinin antikolinerjik etkisinin güçlü olduğu belirtilmişti. Bu etkiyi nasıl anlayabiliriz ? Bunun en güvenli yolu, kolinerjik ve dopaminerjik reseptörlere karşı iki ayrı radyoligand verilip, bu ligandların kolinerjik ve dopaminerjik reseptörlere bağlanmasını sağladıktan hemen sonra klozapin uygulaması yapılmasıdır. Böyle bir uygulamanın sonunda görülmüştür ki, klozapin dopaminerjik reseptörlere bağlı liganddan daha çok, kolinerjik reseptörlere bağlı haldeki ligandı yerinden sökmüştür. Yani kolinerjik reseptörlere daha fazla afinite göstermiştir. Bu durum, klozapinin niçin daha az ekstrapiramidal yan etki yarattığını açıklar. Çünkü biz bir nöroleptiğin ekstrapiramidal yan etkilerini gidermek için antikolinerjik bir ajan (örneğin biperiden) kullanırız. Klozapinde antidopaminerjik etkilerinin yanısıra, ondan daha güçlü antikolinerjik etkilere sahip olduğu için ekstrapiramidal etkiler yönünden avantajlı bir ilaçtır.

Öte yandan klozapin, DA reseptörlerini bloke ettiği halde, niçin DA turnoverinde, klasik nöroleptiklerin yaptığından daha düşük bir artışa neden olmaktadır? Bunun açıklaması antikolinerjik etkinin, DA turnoverini düşürmesi şeklinde yapılabilir. Örneğin atropin de benzer şekilde DA turnoverini düşürmektedir. Öyleyse klozapinin güçlü antikolinerjik etkileri de, kendi yarattığı artmış DA turnoverini (DA reseptörlerinin bloke edilmesi sonucunda kompansatuvar olarak ortaya çıkan) azaltıcı etkide bulunabilir.

Klasik nöroleptikler streotipik davranışları antagonize ederken, katalepsi ortaya çıkarmaktadırlar. Eğer antikolinerjik bir ajan nöroleptikle beraber verilirse nöroleptiğin, stereotipik davranışı antagonize edici etkisi azalmış olur.

RA 86 adlı bir maddenin nöroleptiklerin yarattığı katalepsiye benzer, zayıf bir katalepsiyi tek başına (nöroleptikler olmaksızın) oluşturduğu , yine bu maddenin stereotipik davranışı da inhibe ettiği gösterilmiştir. RA 86 kolinomimetik bir maddedir. Klozapin düşük dozlarda bu fenomen üzerine etkili görünmemiştir. Ama yüksek dozlarda stereotipiyi arttırmaktadır.

Eğer klozapin, bir kolinomimetik ajanla kombine edilirse, stereotipik hareketin antagonize edildiği gözlenir. Buna karşılık klozapin antikolinerjik bir ajanla kombine edilirse stereotipi daha da artar.

Burada konunun başında söylenilen noktaya geri dönmüş oluyoruz. Klasik nöroleptikler, antidopaminerjik etkileriyle stereotipiyi ortadan kaldırırlar. Biz eğer klozapinin antikolinerjik etkilerini, kolinomimetik bir ajanla silersek, o durumda klozapinin yalnızca antidopaminerjik etkileri ortada kalır ve bu da stereotipiyi azaltır.

Klozapinin yarattığı stereotipi onun antikolinerjik etkilerinin fazlalığına bağlıdır. Klasik nöroleptikler de ise antikolinerjik etki, antidopaminerjik etki kadar güçlü olmadığı için bu ilaçların stereotipiyi yaratıcı değil baskılayıcı etkileri daha güçlüdür. Ancak, bu durumda klozapinin zayıf antidopaminerjik etkisi nedeniyle zayıf antipsikotik etkide bulunması gerektiği gibi bir sonuç çıkmaktadır. O zaman klozapinin sadece zayıf ekstrapiramidal yan etki gösteriyor diye klinikte kullanımı anlamsız hale gelecektir. Bu teorik karmaşanın çözümü şu alternatif açıklama ile verilebilir. Ekstrapiramidal etkiler kolinerjik-dopaminerjik etkileşimin çok sıkı bağlılık gösterdiği striatumda yaratılmaktadır. Klozapin bu bölgedeki güçlü antikolinerjik etkileri nedeniyle daha az ekstrapiramidal etkiye neden olmaktadır. Buna karşılık antipsikotik etki, beynin striatum dışındaki bölgeleri (mezolimbik, mezokortikal bölgeler) aracılığı ile gerçekleşmektedir. Bu bölgelerde kolinerjik-dopaminerjik etkileşim striatumdaki kadar sıkı değildir ve buradaki antikolinerjik etki antidapaminerjik etkiyi bastıramamaktadır. O nedenle bu bölgelerde yaratılmış antidopaminerjik etki, güçlü antipsikotik etkiyi oluşturmakta serbest kalmaktadır.

Bu noktada geç diskinezi konusuna eğilmek uygun olacaktır. Eğer klinik çalışmaların sonuçlarına güvenerek antikolinerjik kullanımının geç diskinezi riskini arttırdığını söylersek o durumda klozapinin, klasik nöroleptiklere göre daha fazla geç diskinezi yaratabileceğini kabul etmemiz gerekecektir. Ancak klinik çalışmalar bu çıkarsamayı doğrulamamaktadır. ( Ayrıntılı bilgi için Geç Diskinezi bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm IV G)

Klozapinin, klasik nöroleptiklerden önemli bir farkı da (preklinik çalışmalar açısından) psikoz patojenezinde önemli rol aldığı düşünülen ve çok miktarda DA jik input alan amigdal bölgesinin, bu ilaca diğer beyin bölgelerine göre çok daha belirgin biçimde cevap vermesidir. Sıçanlarda amigdal bölgesinden yapılan tek-nöron kayıtlarında bu durum açık biçimde görülmektedir. Klozapin dopaminerjik input alan önbeyin yapıları (striatum, nükleus akkümbens) nda klasik nöroleptiklere göre daha farklı etkiler yaratmadığı, bu etkinin daha çok amigdale özgü olduğu bilinmektedir (Anderson 1988). Uzun süreli kullanımda klozapinin amigdaldeki bu etkisinin daha da belirginleştiği görülür.

Öte yandan, klozapin uzun süre kullanımdan sonra kesilirse, klasik nöroleptiklerden farklı olarak DA reseptör aşırı duyarlılığı oluşturmamaktadır. Halbuki klozapin haloperidole göre daha erken metabilize olan, bundan ötürüde DA jik reseptörleri daha hızlı olarak boşaltan bir ilaçtır. Reseptörlerin hemen boşaltılması aşırı duyarlılığın ortaya çıkmasında önemli bir etmendir. Ancak tek başına bu faktör aşırı duyarlılıkta belirleyici olamaz. ( Ayrıntılı bilgi için Nöroleptiklerin Klinik Uygulaması bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm IV C).Klozapinin aşırı duyarlılık etkisinin presinaptik etkiler aracılığı ile gerçekleştiği düşünülmektedir.

Klozapin haloperidolden farklı olarak uzun süreli kullanımda DOPAC seviyelerini arttırmaya devam eder. DOPAC, DA'nin sinaptik bir "endeksi" olarak kullanılabilir. Çünkü DOPAC, DA'nın intranöronal yıkım ürünüdür. Bu ürün ne kadar fazlaysa DA nın nöron içindeki yıkımı o kadar fazla ekstranöronal (sinaptik aralıktaki) yıkımı o kadar az demektir. Presinaptik sondaki aşırı DA, bir yandan fazlaca yıkılıyor bir yandana da fazla miktarda sinapsa dökülüyor demektir. (ayrıntılı bilgi için Dopamin hipotezi bölümündeki kortikal atrofi ve BOS HVA değerleri kısmına bakınız. Bkz. Bölüm II C). DOPAC seviyelerinin kronik klozapin uygulaması ile beraber artmaya devam etmesi buna karşılık HVA düzeylerinin artmaması sinaptik aralıkta yeterince DA bulunduğunu gösterir. Sinaptik aralıkta yeterli DA bulunması demek, reseptör aşırı duyarlılığının gelişmesine karşı önemli bir engel demektir.

NÖROLEPTİKLERİN KLİNİK ETKİLERİ
-Şizofreninin akut tedavisinde nöroleptik kullanımı

Şizofreninin belirtilerini azaltmada nöroleptiklerin etkinliği pekçok çalışma ile kanıtlanmıştır. Fakat nöroleptiklerin birbirlerinden farklı etkinlik göstermeleri, şizofrenik bireylerde değişik faktörlerin etkisi ile nöroleptiklere farklı yanıtların alınması nedeniyle nöroleptikler arasındaki karşılaştırmalarda zorluklar yaşanmaktadır.

Haloperidol, klorpromazin gibi nöroleptikler plazma proteinlerine yoğun olarak bağlanırlar. Nöroleptikler arasındaki plazma proteinlerine farklı bağlanma oranları klinik yanıt üzerinde önemli değişikliklere yolaçar.Çoğu nöroleptiğin birçok metaboliti vardır. Bu metabolitlerdebn de birkısmının nöroleptik etkisi bulunmaktadır. Bu durum, “toplam nöroleptik plazma düzeyini” ölçümlerini etkilemektedir. Ayrıca nöroleptiklerle diğer ilaçlar ve sigara tüketimi arasında da etkileşim sözkonusudur. Örn: Alprozolam plazma haloperidol düzeyini arttırabilir; sigara tüketimi ise azaltabilir.Nöroleptiklerin pekçoğu için “ terapötik pencere” varlığı sözkonusudur. Özellikle haloperidol için terapötik pencere varlığı birçok çalışmada kesin olarak gösterilmiştir.Kucharski ve ark. nöroleptikler için terapötik pencere kavramının genelleştirilebileceğini ileri sürmüşlerdir. Yüksek dozlarda nöroleptik alan hastaların daha az yanıt vereceği düşünülmektedir.Terapötik pencerenin üst sınırını EPS yan etkilerini ortaya çıkışı belirlemektedir.

Şizofreninin akut tedavisi içinde nöroleptikler altı haftalık bir süre içinde %70-80 hastada iyileşme sağlamaktadır. Fakat şizofreninin akut fazında nöroleptik kullanırken tedavi edici etkinin ortaya çıkmasından önceki zaman dilimi önem taşımaktadır. Bu zaman dilimi için değişik süreler söylenmişse de pekçok nöroleptik ilk hafta içinde psikotik belirtileri belirgin derecede azaltır. Hemen hemen tüm nöroleptiklerin sağaltıcı etkisi zamanla artar. Sağaltıcı etkii daha çok varsanı, hezeyan ve düşünce bozukluğu gibi pozitif semptomlar üzerinde olmaktadır. Nöroleptik tedavisinden hastanın ne ölçüde yarar göreceği başlangıçta kestirilemez. Bir kısım hasta tedaviye hızla cevap verirken diğer bir grup hasta ya daha geç cevap verir ya da hiç cevap vermez. Ancak hangi hasta olursa olsun uygulanan tedaviye tam cevap 4-6 haftadan önce oluşmaz, bazı hastalarda bu süre daha da uzayabilir.

Nöroleptiklerin etki mekanizmaları

Son yıllarda nöroleptiklerin etki mekanizmaları üzerine farklı görüşler çıkmaya başlamıştır. Önceleri nöroleptikleri dopamin D2 reseptörüne bağlanmaları ile sağaltıcı etkinlik göstermeleri arasında pozitif bir ilişkinin saptanması nedeniyle D2 reseptörleri üzerinden etkili oldukları düşünülmekteydi.Fakat zaman içinde yapılan çalışmalardan elde edilen bazı veriler ( atipik nöroleptiklerin şizofrenik belirtiler üzerine etkin olmaları gibi) farklı mekanizmaların varlığını ortaya atmıştır. Nöroleptiklerin etki mekanizmaları üzerine oluşturulan hipotezler:

a- Bölgesel seçicilik özelliklerine dayalı hipotezler: Nöroleptikler mezolimbik, mezokortikal ve neostriatumdaki dopamin bölgelerine etki etmektedir.Mezolimbik ve mezokortikal bölgeler bilişsel ve duygusal işlevlerle ilişkilidir. Neostriatal bölge motor hareketlerle ilişkilidir.Klasik nöroleptikler neostriatum ve olfaktör tüberküldeki D2 reseptörlerine bağlanırken; atipik nöroleptikler mezolimbik bölgedeki reseptörlere daha fazla bağlanır. Yapılan elektofizyolojik çalışmalarda klorpromazin ve haloperidolün dopaminerjik A9 ve A10 hücrelerinindeki aktiviteyi inhibe ettiği; klozapinin ise sadece A10 hücrelerindeki aktiviteyi inhibe ettiği gösterilmiştir. Bir başka çalışmada uzun süreli klasik nöroleptik tedavisinin nükleus akkumbens ve neostriatumda dopamin salınımında azalmaya neden olduğu; atipik nöroleptiklerin ise sadece nükleus akkumbenste dopamin salınımında azalma yaptığı bulunmuştur.

b- Reseptöre dayalı hipotezler: Hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalar reseptörlere dayalı hipotezlerin geliştirilmesine yardımcı olmuştur. Atipik nöroleptiklerin daha az oranda EPS yan etkiler göstermelerinin nedeni olarak bu ilaçların muskarinik tipte kolinerjik reseptörlere bağlanması olduğu; nöroleptikleri dopamin reseptörlerinden başka reseptörlere de etkili olduğu ileri sürülmüştür. Moleküler klonlama teknikleri satesinde birçok dopamin reseptörü tespit edilmiştir.Klasik nöroleptikler D2 reseptörlerine ; klozapin 5-HT2, D1, D4 reseptörlerine bağlanmaktadır.

 

Bazı klinisyenler, ilaç dozunun arttırılması ile hastanın hastanede kalma süresinin kısalacağını, bu nedenlerle de hastaya hemen tedavi başlanmasının ve dozun çok kısa sürede yüksek miktarlara ulaştırıl-masının önemli olduğunu söylemektedirler. Ancak hiçbir nöroleptik için sabit bir doz uygulaması önerilemez. Bazı hastalar bir nöroleptiğin düşük dozlarına cevap verirken diğer bazıları yüksek dozlarına cevap verirler. Bir hasta eğer uygulanan nöroleptiğe 2 hafta boyunca hiç cevap vermemişse ilk planda dozun arttırılmasına gerek vardır. Bazı yazarlar, hastalara çok yüksek doz (2000 mg/gün klorpromazin ya da eşdeğer) nöroleptik uygulamasının yararlı olabileceğinden bahsetmişse de bu tedaviye cevap veren hastaların, şizofrenik hasta popülasyonu içinde çok küçük bir grup oluşturduğu anlaşılmıştır. Nöroleptik kan düzeyi ile klinik cevap arasında, araştırılan pozitif korelasyon, bütün çalışmaların birbirini destekleyici şekilde yakalanamamıştır. Genel olarak akut tedavi için, 400-600 mg klorpromazin ya da eşdeğeri dozlar yeterli olmaktadır. Bir ara yaygın şekilde yüksek doz nöroleptik kullanımı vardı. Bunun nedeni yüksek potensli nöroleptiklerin yüksek dozlarının yan etki ortaya çıkarmadığı gibi bir inanış idi. Ancak bugün bu inancın bir anlamı kalmamıştır.

Son zamanlarda dikkati çeken akut tedavi uygulamalarından biriside "hızlı nöroleptik uygulaması"dır (rapid neuroleptization). Bu uygulamada klorpromazin kadar ve hatta ondan daha öncelikli olarak haloperidol kullanılabilir. Uygulamada ilaçlar her yarım saatte bir intramuskuler olarak yapılır ve hastanın primer semptomları kontrol edilene ya da hasta tedaviye cevapsız bulunana kadar uygulama devam eder. Her yarım saatte bir klorpromazin için 25-50 mg, haloperidol için 2-5 mg lık doz uygulanır. Genel-likle 5 uygulamadan (2.5 saat) sonra hastaların sedasyonu sağla-nabilmektedir. Bu uygulamada haloperidol klorpromazine göre ortostatik hipotansiyon yapmaması nedeniyle daha avantajlıdır. "Hızlı nöroleptik uygulaması"nda bir günlük haloperidol dozu 100 mg'mı bulabilir. Bazı yazarlara göre "hızlı nöroleptik uygulaması" sırasında verilen yüksek dozlar düşük dozlardan daha güçlü etkiler yaratmamakta, ancak daha fazla ekstrapiramidal yan etkiye neden olmaktadır (Yüksek doz nöroleptik ilk 4 saatte 20-40 mg haloperidol veya eşdeğer dozuna, düşük doz nöroleptik ise aynı sürede alınan 6-10 mg haloperidol dozuna denilmiştir).

Yani "hızlı nöroleptik uygulaması" sırasında ilk 4 saatte 20-40 mg haloperidol alanlar, 6-10 mg haloperidol alanlar arasında klinik etki yönünden anlamlı fark oluşmamıştır.

Ajite ve ilaç reddi olan hastalara ilk tedavinin parenteral yoldan uygulanması gerekir. Ancak oral ve parenteral tedaviler ilaç kan düzeyleri açısından önemli bir farklılık oluşturmamaktadır. Yalnızca intramuskuler tedavide haloperidol kanda 34 dakika sonra tepe noktasına ulaşırken oral uygulamada ancak 100 dakika sonra ulaşır. O nedenle ilk dozun parenteral verilmesi uygun olacaktır.

Parenteral "hızlı nöroleptik uygulaması" nın daha değişik bir şekli 6 saatte bir intramuskuler olarak klorpromazin, haloperidol ya da benzeri bir ilacın 4 gün boyunca uygulanmasıdır. Görüldüğü gibi burada ilacın uygulandığı aralıklar 6 saate kadar uzatılmaktadır. Ancak bu uygulama, çabuk sonuç alınmasını gerektiren ajite hastalar söz konusu olduğunda anlamsız kalmaktadır. Bu nedenle klinikte pek uygulama alanı bulamamıştır.

Oral hızlı nöroleptik uygulaması bazı yerlerde "oral yükleme tedavisi" olarak geçmektedir. Bu uygulama çeşitli biçimlerde yapılabilir. Örneğin 20 mg/gün olarak başlanan tedavi her 48 saatte bir 20 mg arttırımla 80 mg/gün düzeyine çıkartılır. Bunun 20 mg ile başlanıp günde 10 mg arttırılarak 100 mg/gün seviyesine çıkılan şeklide vardır. Araştırıcılar bu tedavi şekillerinden birisinin ötekine üstünlük sağlamadığı şeklinde bir yanıl-gıya sahiptirler.

Öte yandan hızlı parenteral ve oral nöroleptik uygulamalarını karşılaştıran çalışmalar iki grup tedavi arasında klinik etkinlik açısından anlamlı fark bulamazken, parenteral uygulamaların daha fazla yan etki riski taşıdığını göstermiştir.

 

Psikotik Ajitasyon Halinde Nöroleptik Kullanımı :

Psikotik hastalarda ajitasyon sık karşılaşılan bir durumdur. Motor huzursuzluk, eksitasyon, anksiyete konfüzyon ve kimi zamanda yıkıcı agresif davranışlarla birlikte giden bir tablodur. Düşünce ve algı bozuklukları tabloya eşlik eder ya da seyrek olarak etmeyebilir. Ani başlayıp, hızlı gelişen bir tablo olduğu için psikiyatrik acil durum olarak değerlen-dirilmelidir.

Psikotik ajitasyon halinde amaçlananlar şöyle sıralanabilir;

1. Ani gelişecek bir katastrofik ve yıkım reaksiyonunun önlenmesi, ya da başlamış bir katastrofik reaksiyonun sınırlandırılması

2. Hastanın, kendi kendini kontrol edebilme, düzenleyebilme ve yönlendirebilmesine yardımcı olmak.

3. Hastanın dengesini "negatif feed back" , "pozitif feed back" ya da "ayırmak (disruption)" yöntemiyle yeniden kurmak. Burada "negatif feed back", yöntemi; hastanın yaşadığı hatta yetiştiği çevrenin içinde daha önceden var olan eski dengelerin yeniden kurulması, düzenlenmesi, "pozitif feed back" ise, sosyal sistem içinde yeni dengelerin oluşturulması demektir. "Ayırmak" ise; bireyin geçici olarak sosyal sistemden uzaklaştırılması anlamına gelmektedir.

Acil durum müdahalesi hem yatan hem de ayaktan takibi yapılan hastalara uygulanabilir. Yukarıda sıralanan bu amaçlara ulaşmakta nöroleptikler etkili biçimde kullanılabilir. Psikotik ajitasyon içindeki bir hastada ruhsal, sosyal dengeler kadar biyolojik dengelerde bozulmuştur. O nedenle tedavi kombine olarak yürütülmelidir.

Psikotik ajitasyonda, sedasyon süratli biçimde sağlanmalıdır. Bunun için haloperidol 10 mg dozda ve IM olarak birer saat arayla, en çok da günde 6 kez uygulanır. Sedasyon böylece sağlandıktan sonra o ana kadar uygulanan toplam dozun iki katı, günlük oral doz olarak uygulanır. Örneğin birer saat arayla 3 enjeksiyon yapılmış ve toplam 30 mg'lık haloperidol kullanılmışsa bu durumda oral günlük doz olarak 60 mg ilaç kullanmak gerekecektir. Oral doz genellikle iki eşit parçaya bölünerek verilir. Son zamanlarda gece tek doz uygulamasının yapıldığıda olmaktadır. Hızlı nöroleptizasyon olarak isimlendirilebilecek bu uygulamanın başarı şansı 2/3 dür. Yani olguların 1/3'ü bu uygulamaya cevap vermemektedirler. Hızlı nöroleptizasyona cevap veren olgular daha çok hezeyan ve hallusinasyonlarla birlikte gider, ajite manik ya da şizofren olgulardır. Bu uygulama ile hastalarda en çok 3-5 günlük bir sürede klinik tabloda belirgin iyilik hali elde edilir.

Hızlı nöroleptizasyona en az cevap veren hasta grubu ise düşük entellektüel düzeydeki garip davranışlı eksite, "oynuyormuş" izlenimi veren, "ruh hastası olmak için biraz fazla deli" (this is to mad to be mad) dan histerik ya da psödopsikoz diyebileceğimiz ogulardır. Bu grup hastaların 120 mg/gün kadar yüksek haloperidol tedavisine dahi güçlükle cevap verdikleri az rastlanır bir durum değildir.

Antipsikotik ilaçların, yalnızca psikotik hastalarda kullanılmadığı, aksine özellikle zeka geriliği olan kişilerde de sıklıkla kullanlıdğı bilinmektedir. Zeka geriliği olan kişilerde sıklıkla eksitasyon tablosuna rastlanmaktadır. İşte bu eksitasyon tablosunun ortadan kaldırılması için antipsikotiklerin yatıştırıcı etkilerinden yararlanmak üzere hastalarda nöroleptiklerden faydalanılmaktadır. Hastanede yatan mental özürlülerde %25 oranında oral nöroleptik %5.6 oranında da depo nöroleptik kullanımı söz konusudur. Bütün psikotrop ilaçlar göz önüne alındığında oran daha da yükselmektedir. Hastanede yatan mental özürlülerde genel olarak psikotrop ilaç kullanımı %32-50 arasında değişir. Buradanda anlaşılacağı gibi en sık kullanılan psikotrop ilaç nöroleptiklerdir (Wressel 1990).

Mental özürlülerin bulunduğu hastanelerde şizofreni prevelansı %4 kadardır (Normal popülasyonda %1). Afektif hastalık prevalansı ise yine aynı hastanelerde %4'den aşağıdadır. O halde ancak %8 olguda nöroleptik kullanmanın az çok geçerli bir nedeni olabilir (Afektif hastalarda da nöroleptik kullanılabileceği, özellikle zeka geriliği olan kişilerde afektif bozukluk olduğunda makul görülebilir). Geri kalan %17 olgunun ise yalnızca eksitasyon ya da başka bir nedenle nöroleptik kullanması gerekmektedir.

Mental özürlü kişileri uyumlandırma ve beceri kazandırmada fazla örgütlü olmayan bizim gibi ülkelerde bu hastalarda nöroleptik kullanımının daha yüksek olması beklenir.

Mental özürlü kişilerde eksitasyon dışında, nöroleptik kullanmanın en önemli nedeni, hastaların kendi kendilerini yaralamaları ve stereotipik davranıştır. Ancak nöroleptiklerin bu davranışlar üzerinde spesifik etkileri yoktur. Yalnızca genel bir bastırma hali söz konusudur. Bu durumda da (hastaların nöroleptikler aracılığı ile genel olarak bastırıldığı ve psikomotor aktivitenin düşürüldüğü durum) bu kişilerin yeni bir şey öğrenmekte çok zorluk çektikleri bilinmektedir. Örneğin klorpromazin öğrenme performansını aşırı biçimde düşürmektedir.

 

Akut Şizofenide Optimal Nöroleptik Dozu
Akut şizofreni tedavisinde optimal nöroleptik dozu ne olmalıdır? Bu sorunun cevabını yapılmış onca çalışmaya rağmen vermek bugün içinde kolay değildir. Optimal nöroleptik dozu terimi hergün kullanılmakla beraber, bu dozun ne kadar olduğu konusunda bir anlaşma sağlamak mümkün olmamıştır.

Önce optimal dozun ne demek olduğuna bakmak gerekir. Optimal doz denilince, belirgin tedavi edici etkinliğin sağlandığı, yan etkinin minimum düzeyde kaldığı ve dozun daha da arttırılmasıyla tedavi etkisinin artmadığı fakat yan etkilerin daha da belirginleştiği doz akla gelir. Optimal dozun belirlenmesine yönelik fazla sayıda çalışma yapılmıştır. Örneğin 300 mg ve daha aşağıda klorpromazin kullanan 26 çalışmadan %65'i klorpromazini plaseboya üstün bulmuştur. 300-500 mg arasında klorpromazin kullanan 13 çalışmadan %85'i, 500 mg dan daha fazla klorpromazin kullanan 26 çalışmanın tamamı klorpromazini, plaseboya üstün bulmuştur (Mc Evoy 1991). Bugün için az-çok üzerinde anlaşılan nokta 100-700 mg/gün arasındaki klorpromazin veya eşdeğer nöroleptik dozunun, doz-klinik etkinlik bağlantısı içinde olduğu bildirilmektedir (Baldessarini 1988). Yani bu doz aralığında nöroleptiklerin dozu arttıkça klinik etkide artar. Bu aralıkta en uygun doz'da 350 mg/gün dür. Yani bu doza kadar klinik etki hızla artar, daha sonraki dozlarda (700 mg/gün'e kadar) bu etki daha yavaş artar. Aslında 100 mg/gün klorpromazin dozuna düşük sayıdaki hasta cevap verir. 200 mg/gün dozuna daha fazla sayıdaki, 300 mg/gün dozuna ise çok daha fazla sayıda hasta cevap verir. 500-700 mg/gün klorpromazin dozuna ise (ya da 10-14 mg haloparidol veya flufenazin) maksimum sayıda hasta cevap verir. Ancak klinikte pokçok olguda görüldüğü gibi nöroleptiklerin tedavi edici dozlarında EPS yaratıcı etkileride ortaya çıkar. Örneğin 10-14 mg/gün dozundaki holaperidol belirgin EPS ortaya çıkartıcı bir dozdur.

1961'de Haase ilginç bir görüş geliştirmiştir. Buna göre nöroleptik tedavisi sırasında rijiditenin görüldüğü en düşük nöroleptik dozu, antipsikotik etkinin başladığı sınırdır. Yani hafif rijiditenin görüldüğü anda nöroleptik dozuda bir eşiği geçmiş demektir. Haase'ye göre bu eşiğin altında nöroleptiklerin tedavi etkinliği yoktur, ya da varsa bile bu etkinlik yok sayılabilecek kadar düşüktür. Bir ilginç gözlemde her yeniden doz arttırılışında hafif bir rijidetinin ortaya çıkmasıdır. Yani 150 mg klorpromazin dozunda rijiditenin görülüp o dozda uzun süre tedaviye devam edildikten sonra, 300 mg dozuna çıkılırsa tekrar bir rijidite görülür.

Haase'nin bu nöroleptik eşiği hipotezi son yıllara kadar test edilmemişti. Mc Evoy (1991), bu hipotezi prospektif bir çalışmada teyit etmiştir. Mc Evoy, Haase'ye ek olarak bazı yeni bulgularda elde etmiştir. -örneğin hastalar ilk defa nöroleptik kullanmaya başladıklarında hangi dozda rijidite geliştirirlerse, ikinci kez nöroleptik aldıklarında aynı rijiditeyi ilkinin tam iki katı dozda gösterirler.

Haloperidol tedavisine düşük dozlarda cevap veren hastaların aynı dozlarda rijidite geliştirdikleri ve bu dozlardaki tedavi edici etkinliğin en az beş hafta devam ettiği savunulmuştur. Bu hastalarda tedavi etkinliği doz arttırıldıkça artmamaktadır. Bunun bir istisnası, hostilite üzerine olan etkidir. Hostilite, üzerine olan etki doz arttıkça artmaktadır.

Hastalarda dozun arttırılması EPS'yi daha şeddetli hale getirmekten başka bir işe yaramamaktadır. Yani nöroleptiklerle akut tedavi bir doz sınırana kadar ya hep ya hiç kanununa göre yürür. Tedaviye cevap lineer değildir. Ancak belli bir dozun üzerinde, ya da belli bir doz aralığında doz-cevap ilişkisi lineerdir. Bu bulguları biraz daha somutlarsak şunu söylemek gerekir. Klorpromazin verilen şizofrenlerde 100 mg/gün dozuna kadar hiç antipsikotik cevap alınmaz. Bu dozun üzerinde antipsikotik cevap alınır ve 350 mg'na kadar doz arttıkça cevap artar (lineer ilişki). 350-700 mg arasında da doz arttıkça yine cevap artar, ancak bu tam lineer bir ilişki değildir, eğrisel karakterdedir. 700 mg. in üzerinde ise doz artsada klinik cevap artmaz. Bu yaklaşım bir odanın içindeki 10 ampülü teker teker açıp odanın içini giderek artan oranlarda aydınlatmaya benzemektedir (100-700 mg arasındaki nisbeten lineer ilişkiye analog olarak).

 

Nöroleptiklerde Dozaj
Nöroleptiklerin doz ayarlaması onların yüksek potensli ya da düşük potensli olup olmamalarına göre değişir. Tablo 6'da nöroleptiklerin klinik olarak eşit dozlarda hangi reseptörler üzerinde ne derecede etkili oldukları görülmektedir.

 

Tablo 6 : Düşük ve yüksek potensli nökoleptiklerin değişik üç reseptör üzerindeki etkileri (klinik olarak eşit dozda).

 

İlaç                H1 reseptör     a-1 reseptör    Muskarinik reseptör

 

Klorpromazin       3                      3                           2

Tiyoridazin           3                      3                           3

Flufenazin           1                       1                          1

Haloperidol         1                       1                          1

Tiyotiksen           2                       1                          1

Molindon             1                       1                          1

Loksapin             2                        1                          1

Klozapin             3                        2                          3

 

 

Klorpromazin tiyoridazin, mezoridazin gibi düşük potensli nöroleptikler, ağız kuruluğu, idrar retansiyonu, kabızlık ve bulanık görme gibi antikolinerjik yan etkileri daha sık yaratırlar. Yüksek potensli nöroleptikler ise MSS'de disfonksiyon ile beraber sıklıkla EPS (ekstra piramidal sendrom) ye neden olurlar. Hem antipsikotiklerin hem de antiparkinsonian ajanların sahip oldukları antikolinerjik özellikler nedeniyle hastaların hafıza başta olmak üzere mental fonksiyonları yavaşlatıcı etkileri söz konusudur. Düşük potensli nöroleptiklerin ortostatik hipotansiyon yapıcı etkileri daha belirgindir. Yine bu ilaçlar ötekilere göre daha sedatiftirler. EPS yapıcı etkileri de yüksek potenslilere göre daha zayıftır. ancak bu ilaçların, yan etkileri nedeniyle psikoz dışında sedasyon sağlamak için kullanılmaları akla uygun değildir. Böyle durumlarda benzodiazepinlerden faydalanmak daha uygundur. Tablo 7'de nöroleptiklerin etkili olduğu üç reseptör tipinin yarattığı yan etkiler gösterilmektedir.

Antipsikotik tedavinin esasları içinde değişmez doğrular aramak yanlış olsa bile, yine de pekçok klinisyen ve araştırıcının üzerinde anlaştığı ortak noktalar bulmak mümkündür. Nöroleptiklerin klinik kullanımları sırasında, dozun klinik cevap alınana ya da belirgin yan etkileri görülene kadar yükseltilmesi (ancak hiçbir zaman megadoz düzeyine kadar değil) gerekir. Klorpromazinin 300 mg'dan daha düşük dozlarında (diğer nöroleptikler içinde buna eşdeğer dozlarda) antipsikotik cevap belirgin biçimde azalır. Genel olarak kontrolü güçlük gösteren ajite bir hastaya iki eşit doza bölünmüş halde başlangıçta 200 mg/gün klorpromazin (4 mg/gün haloperidol) uygulanıp peşinden doz hergün 100-200 mg/gün kadar arttırılıp klinik cevap alınana kadar bu yükseltme sürdürülür. Klinik cevap alındıktan sonra, bütün doz, gece uykusuna yardımcı olmak ve gündüz hastayı uyanık tutmak için tek doz halinde gece verilir. Tiyoridazin retinada dejeneratif pigmentasyon yaptığı için 800 mg/gün dozunun üzerinde verilmemelidir. Gece tek doz uygulaması hastada ilk klinik yarar görüldükten bir hafta sonra başlamalıdır. Bazı araştırıcılara görede hasta stabil konuma girdikten bir hafta sonra bu uygulamanın başlatılması uygundur. Bize göre de stabilizasyondan bir hafta sonra tek doz uygulamasına geçilmesi yerinde olur. Çünkü yararlı etkilerin görülmesi ilk dozdan hemen sonrada olabilir. Bu durumda tedavinin başlamasından bir hafta sonra tek doz uygulaması başlatılmış olacaktır ki, bu süre ilacın kararlı kan düzeyi nin sağlanması için kısa bir süredir.

Antipsikotik ilaçlar genellikle uzun yarılanma zamanına sahiptirler. Örneğin klorpromazin verildiği tek dozdan 4 gün sonra bile idrarda çıkmaya devam eder. Halbuki tek doz klorpromazinin klinik etkisi ancak 8-24 saat kadar sürer. Bu ilaçlarla metabolitleri, bir doyma hali ve dengesi oluşana kadar dokularda toplanır. Bu doyuma ve kararlı kan düzeyine ulaştıktan sora, dokular yavaş yavaş ilacı tekrar kana bırakmaya başlarlar. Örneğin uzun süreli fenotiyazin kullanımından sonra ilacın kendisinin ve metabolitlerinin, ilaç kesileli 2-3 ay geçtiği halde idrarda eser miktarda çıktığı gözlenir. Uzun süreli etki nedeniyle bu ilaçların spansül ya da kronotablar halinde uzun etkili preparatlarını yapmak anlamsız kalmaktadır.

Yukarıda belirtildiği gibi tek doz veya bölünmüş doz uygalamalarının klinik etkinlik yönünden pek farkı bulunmamaktadır. Hatta tek doz uygulaması yan etkiler yönünden avantajlıdır diyebiliriz. Ayrıca tek doz uygulamalarının yoğun tempo içindeki hemşirelik hizmetlerininde yükünü azaltacağı kuşkusuzdur.

Klinikte nöroleptiklerin dozunu ayarlarken bunların birbirlerine karşı olan eşdeğer dozlarını da bilmek önemlidir. Literatürde bu eşdeğer dozlar hakkında küçük farklarla genel bir uyum söz konusudur.

Ayrıca yeni bazı çalışmalarda bunların intramuskuler ve oral dozlarının klinik eşdeğerdeki oranları da belirlenmeye çalışılmaktadır.

Örneğin klorpromazin için 1 intramuskuler dozun 4 katlık bir oral dozla aynı klinik etkiye sahip olduğu bildirilmektedir (Hollister 1963). aynı oran klorprotiksen, mezoridazin, perfenazin, trifluperazin, triflupromazin gibi diğer fenotiyazinler içinde geçerlidir.

Haloperidol için bu oran oral dozun lehine daha yüksektir. Çünkü haloperidolün oral dozdaki biyoyararlanımı %60 'şı bulmaktadır. Haloperidol için 5 mg IM. doz 8 mg'lık oral doza denktir (Bianchetti 1980).

Haloperidolün günlük doz uygulamalarından yola çıkarak, uzun etkili preparatı olan haloperidol dekanoatın dozunu hesaplama yöntemleri geliştirilmiştir. Değişik sayıdaki hasta grupları üzerinde yapılan çalışmalardan aşağıdaki formüller elde edilmiştir.

Nair (1986) formülüne göre ;

 

Haloperidol dekanoat dozu (ayda bir) = 11.9 X (günlük haloperidol dozu) + 26.1 'dir.

 

Reyntgens'e (1982) göre ayda bir haloperidol dekanoat verilen hastalarda kararlı kan düzeyi , ancak 3 enjeksiyondan sonra yani 3. ayda elde edilebilmektedir. O nedenle hastaların ilk aydaki kan düzeylerine bakarak doz ayarlaması yapmak uyğun değildir. Takip gerekir. Aynı araştırıcı haloperidolün kan düzeyleri ile haloperidol dekanoat dozu arasında bir bağlantı olduğunu bildirmektedir. Reyntgens'e göre bu bağlantı şu şekildedir.

 

Haloperidol kan düzeyi (ng/ml) = 0.029 X (doz1.047)

 

Yani haloperidol dekanoat dozunun 1.047 dereceden kuvvetinin alınması ve bunun 0.0291 ile çarpımı haloperidol dekanoatın o dozdaki kan düzeyini vermektedir.

Yukarıda da bildirildiği üzere, dokuların doyma ve bundan dolayı ilaç salmalarına bağlı olarak birinci ayda verilen haloperidol 3. ayda da aynı dozda verilmeye devam ederse birikimden ötürü kan düzeyi giderek yükselmekte ve ancak 3. ayda kararlı, stabil kan düzeyi sağlanabilmektedir.

Haloperidol dekanoat için 1. ve 3. aylardaki kan düzeyi aşağıda gösterilmiştir.

 

Tablo 8 : Haloperidol dekanoatın (her ay eşit dozda enjeksiyon halinde) 1. ve 3. aydaki kan düzeyleri

 

Haloperidol dekanoat      Haloperidol kan düzeyi

mg/ay   ng/ml

        1. ay      3.ay

50     1.1        1.8

100   2.2        3.6

150   3.3        5.5

200   4.5        7.5

250   5.7        9.4

300   6.9      11.4

350   8.1      13.4

400   9.3      15.4

 

 

Tablo 8'de görüldüğü üzere bir hasta için 9.3 ng/ml lik kan düzeyi tedavi edici ise, bu düzeye ulaşmak için ilk ay 400 mg/ay, haloperidol dekanoat enjeksiyonu yapmak gerekirken, aynı düzeyin devamı için sonraki aylarda 250 mg/ay'lık enjeksiyon yapmak geekecektir. 3. aydan sonra doku doyma etkisi nin kan düzeyinde farklılık yaratıcı bir yanı kalmadığı için ilaç , her ay aynı dozda uygulanmaya devam edilebilir.

Haloperidol dekanoat, haloperidol ve dekanoatın esterleşmesinden oluşmuş bir prodrogdur. Diğer depo nöroleptiklerdekinin tersine haloperidol dekanoat tersiyer bir alkol taşır (öteki depo nöroleptikler primer alkol ile bir yağ asidi arasında ester bağı taşırlar) . Bu farklılık haloperidol dekanoatın daha uzun süreli etkisini ve daha yavaş hidrolizini açıklar. İlacın bir kez enjeksiyonundan sonra haloperidol plazma seviyelerini 3-10 günler arasında bir günde kanda tepe noktasına ulaşır. Plazma konsantrasyonu, bu tepe noktasından sonra giderek düşer ve 3-4 haftalık bir sürenin sonunda yarıya iner. Aylık enjeksiyonlar yapıldığında kararlı kan düzeyine 2-4 enjeksiyonlar arasındaki bir zamanda ulaşır.

Farmakokinetik özellikleri haloperidole benzer, %92 oranında proteinlere bağlanır ve asıl olarak oksidtif dealkalizasyon yoluyla metabolize edilir. Dokular tarafından hızla tutulur. Karaciğerdeki konsantrasyonu serumdaki konsantrasyonunun 100 katına ulaşır. Kan-beyin bariyerini kolaylıkla aşar. BOS'da serumun 10 katı konsantrasyonda bulunur. Haloperidol'ün oral preparatıyla, dekanoat tipi arasında bir doz karşılaştırması yapacak olursak şu sonuca ulaşırız. Oral haloperidolün biyoyararlanımı %60-70'e yaklaşır. Bu nedenle haloperidol dekanoatın aylık enjeksiyonları, oral haloperidol günlük dozlarının 20 katıdır. Enjeksiyonundan sonraki ilk birkaç gün içinde kan seviyesinde hafif bir artış görülür. Sonra bu artış kaybolur. Haloperidol dekanoat 1982'den bu yana yapılmış değişik çalışmalarda aylık 50-270 mg arasındaki dozlarında kullanılmıştır. Yan etki yönünden oral haloperidol ile arasında fark yoktur. ancak bazı hastalarda oral haloperidolden, haloperidol dekanoata geçildiğinde EPS'de bir azalma görüldüğü de bildirilmiştir. Ancak EPS insidansı şüphesiz verilen dozla birlikte kullanılan antiparkinsoniyan ilacın varlığına, tedavi süresine, daha önceki EPS öyküsüne bağlı olarak değişir.

Bazı araştırıcılar, uzun etkili nöroleptik kullanan olgularda postpsikotik depresyon insidansının yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Ancak bu bulgu teyit edilememiştir. Bazı araştırıcılara görede, uzun etkili nöroleptiklerle geç diskinezinin arttığı bildirilmiştir.

Ancak bu geç diskinezi doğrudan ilacın kimyasal yapısıyla ilgili olarak ortaya çıkmaz. Yalnızca depo nöroleptiklerin kümülatif etkilerinin (birikme özelliğinin) sonucu olarak meydana gelir. Bütün enjektabl preparatlarda olduğu gibi haloperidol dekanoatın dozu ile kan düzeyi arasında da yakın bir ilişki vardır.

 

Diğer Uzun Etkili Nöroleptikler :

Kronik şizofreni doğasındaki 2 önemli faktör tedavinin vazgeçilmez bir parçası olarak depo nöroleptikleri ön plana çıkarmaktadır.Birincisi hastalığın uzun süreli doğasıdır.Bu durum sağaltımın uzun süreli olmasını beraberinde getirir.Hastaların çoğu yaşamlarının geri kalan dönemlarinde ilaç kullanmak zorunda kalırlar.Hastalık erken yaşlarda başlar, uzun bir dönem verilecek tedavinin hastanın günlük yaşamına uyması ve yaş dönemleri değiştikçe ortaya çıkacak fizyolojik değişikliklere uyumlu olması gerekmektedir.İkinci önemli faktör kronik şizofreni sağaltımında kullanılan tedavinin hastanın işlevselliğini toplum içinde en yüksek düzeylerde sürdürebilmesini sağlayabilmesidir. Klinikte semptomların baskılanması ve rölapsın engellenmesi amaçlanır.

Depo preparatların ağızdan sağaltıma göre önemli avantajları vardır.Enjektabl ilaçlar sindirim yolu ile emilim özelliklerin sahip değildirler; bu emilim özellikleri aynı hastada farklı durumlarad bile değişebilmektedir.Enjektabl ilaçlar ilk geçiş enterohepatik metabolizmaya uğramazlar ; böylece daha yüksek dozda ilaç miktarları SSS’e ulaşır.Depo enjeksiyonlar optimal hasta uyumu sağlarlar.

Özellikle ilaç reddi bulunan, takibinde güçlükler arzeden bazı hastalara uzun etkili nöroleptik uygulaması yapmak klinisyenler için önemli avantajlar sağlar.

FARMAKOKİNETİKLERİ
Aköz solüsyon halindeki fluspiren hariç,depo ilaçlar bir yağ asidi ile nöroleptiğin alkol grubunun esterifekasyonu ile oluşturulur.Daha sonra derin kas içi uygulama için ince bir bitkisel yağda çözündürülür.Aktif ester enjeksiyon alanı çevresindeki doku sıvısına yavaşca salınır ve bu sırada ester kısmen hidrolize olarak aktif maddeyi salar.Hidroliz işlemi kanda,karaciğerde,SSS’de ve diğer vücut dokularında devam eder. Depo bölgesinden emilim hızı farklı nöroleptikler için farklılıklar gösterir.İlacın terapötik düzeylerinin devam ettirilme süresi nöroleptiğin metabolizma hızına ve atılımına bağlı olarak değişir.Birçalışmada harbir bireyin uygulanan doz için kendi emilim hızına sahip olabildiği gösterilmiştir.Herbir hastaya özgü biyolojik faktörlerin depo nöroleptiklerin etki süresi üzerinde önemli olduğu düşünülmektedir.Verilen ilacın miktarı herhangi bir dozaj düzeyinde hastanın bireysel yanıtına bağlı olacaktır.Böylece hastanın kendi metabolizması dozun verilme sıklığını etkileyecektir.

Bu preparatlar genellikle iki farklı tiptedir.

a) Kimyasal ve farmakokinetik özellikleri büyük dozlarda ve belli aralıklarda verilmesine olanak tanıyan preparatlardır. En bilinen örnekleri fluspirilen (İmap) ve Penfluridol (Semap) dır.

b) Verildikleri yerden kimyasal olarak aktif farmasötik şekle yavaş yavaş dönüşüp salınan şekillerdir. Bunlar bromperidol (Impromen), flufenazin (Anatensol), Flupentiksol (Fluanxol), haloperidol (Haldol) perfenazin (Trilafon), Pipotiyazin (Piportil) ve zuklopentiksol (Cisordinol) esterleridir.

Bu preparatların pekçoğu enjektabl konumdadır, penfluridol (Semap) ise oral bir preparattır.

Uzun etkili nöroleptiklerin tedavi ekibiyle hastaya sağladığı yararları şöyle sıralayabiliriz;

1) Doz intervalinin artması tedavi ekibinin işini kolaylaştırır. Ayaktan tedavi gören hastalarda ise "Depo Nöroleptik Kliniği" diye adlandırılan bölümlere hastalar belirli zaman aralıklarıyla müracaat edip ilaçlarını yaptırırlar. Böylece aile hastaya ilaç verme güçlüğünden kurtulmuş olur.

2) Yapılan araştırmalara göre yatan hastaların %20'si ayaktan tedavideki hastalarında %40-70'şi ilaçlarını almamaktadırlar. Uzun etkili nöroleptiklerle bu sorun azaltılabilir.

3) Fenotiyazin ve tiyoksanten gibi nöroleptiklerin barsaklardan absorbsiyonunda bazı güçlükler vardır. Bireyler arasında absorbsiyon yönünden farklılıklar oluşabilmektedir. Enjeksiyon tarzındaki depo nöroleptiklerin bu sorunu ortadan kaldıracakları açıktır.

4) Enjeksiyon tarzında verilen uzun etkili nöroleptiklerin akut ve idame tedavisi sırasında oral alınan kısa etkili nöroleptiklerden daha etkili olduğunu bildiren yazarlarda vardır (Davis 1983). Uzun etkili depo nitelikli nöroleptiklerin daha az yan etkiye ne-den olduğu ve rölaps riskini daha da azalttığı bildirilmiştir (Davis 1983). Enjektabl nitelikli depo preparatlar oral alınan depo preparatlara göre daha etkilidir. Yine depo preparatların geç diskinezi riskini azalttığı iddia edilmişse de bunun tersi yönde çok yayın vardır. Bütün uzun etkili preparatlar potensi güçlü nöroleptiklerdir. Bu durumda düşük dozlarda etkinlik göstermeleri ve D2 reseptörlerine selektif etkili olmaları gerekir. Yani yüksek dozlarda verilmedikleri için yaygın etki göstermezler ve DA dışındaki monoaminlere ait reseptörler üzerinde etkisiz kalırlar. Sonuçta güçlü antipsikotik ve endokrin etkilerle, artmış EPS yaratıcı etki oluştururlarken, sedatif ve nörovejetatif etkileri zayıf kalır ya da hiç yoktur.

Depo Tedavinin Başlatılması:

Oral nöroleptikler kullanılarak hastanın akut dönem semptomları kontrol altına alınınca depo ilacın bir “test dozu” uygulanmalıdır.Uzun etkili depo nöroleptiklerle daha önceden tedavi adilmemiş bir hastada enjeksiyonlar doza verilen yanıtı ve doz ile ilişkili yan etkilerin olası riskini saptamak için bir test dozu ile başlatılmalıdır.Gerekli olan minimum doza dereceli şekilde ulaşılır.Oral nöroleptik tedavisi sürdürlebilir fakat depo tedavisine geçiş tamamlanana kadar dereceli olarak azaltılmalıdır.

 

Penfluridol (Semap), oral olarak verilen uzun etkili nöroleptiktir. Liposolübilitesi yüksektir. Adipoz dokuda toplanır ve buradan yavaş yavaş salınarak etkili olduğu reseptörlere ulaşır. Kısa etkili nöroleptiklerden farmakokinetik özellikler olarak çok farklı değildir. Absorbsiyonu hızlıdır ve yaklaşık 8 saat içinde plazmada tepe noktasına ulaşır. Yarılanma zamanı insanlarda yaklaşık 120 saattir. İdame tedavisi sırasında ilginç olarak yarılanma zamanının uzadığı bildirilmiştir (Jorgensen 1986). Kararlı kan düzeyine birkaç ayda ancak ulaşabilir.

Fluspirilen (Imap) : Diğer uzun etkili preparatlardan daha farklıdır. Suda çözünürlüğü çok düşüktür. Yağlı bir solüsyon içinde değil, 4-6 mikron büyüklüğünde partiküller içeren mikrokristalli bir süspansiyon içinde enjekte edilir. Bu partiküller yavaşça çözünür, ilaç dokulara dağılır ve hızla metabolize olur. İlaç konsantrasyonu azaldıkça daha küçük partiküller çözünmeye başlar. enjeksiyondan 4-8 saat sonra plazmada tepe noktasına ulaşır, eliminasyon yarı zamanı 3 haftadır. Atipik nöroleptikler bölümünde fluspirilenden daha ayrıntılı olarak bahsedilecektir.

Diğer uzun etkili nöroleptikler "prodrug" şeklindeki ilaçlardır. "Prodrug"lar inaktif yapılardır ve organizma tarafından aktif hale çevrilirler. Bu ilaçların bir grubunda hidroksil grubu yağ asidiyle birlikte bulunur ve bu yapı liposolübiliteyi arttırır. İlaç bitkisel bir yağ içinde çözünmüş halde intramuskuler olarak uygulanır. Ester kısmı ayrıldığında aktif nöroleptikte kana yavaş yavaş salınır. Uzun yağ asidi zinciri olan nöroleptikler daha liposolübl olduklarından yağ dokusunda depolanırlar ve kana uzun sürede karışırlar.

Depo nöroleptiğin %10-20 kadarı enjeksiyondan hemen sonra kana karışır. Depo preparatların enjeksiyonundan sonraki absorbsiyonları, bireyler arasında ve aynı bireyde farklı enjeksiyonlarda değişiklikler gösterir. Absorbsiyon ayrıca nöroleptiğin tipine, uygulanan doza, dozlar arası intervale ve nöroleptikle birlikte verilen yağın tipine bağlı olarak değişir. Bir enjeksiyondan sonraki ilacın kandaki tepe noktası genel olarak bir önceki enjeksiyonla elde edilenden daha yüksektir. Haloperidol dekanoatın farmakokinetik özellikleri diğerlerinden daha üstündür. Birkaç gün içinde maksimum kan düzeyine ulaştığı gibi, bu maksimal düzey ile minimum düzey arasında büyük farklılıklar yoktur. Kararlı kan düzeyine birkaç ay içinde erişir. Kan düzeyleri uygulanan doza paralellik gösterir. Haloperidol dekanoatın eliminasyon yarı zamanı, 3 hafta kadardır.

Bromperidol dekanoat (Impromen) : 24 günlük bir eliminasyon zamanına sahiptir. Birkaç ay içinde kararlı kan düzeyine ulaşır. Flupentiksol (Fluanxol) ve zuklopentiksol (Cisordinol)'ün eliminasyon yarı zamanı ise birden fazla doz uygulamasında ardışık olarak 17 ve 19 gündür. Maksimal kan düzeylerine bir haftada ulaşırlar. Tek doz uygulamasından sonraki yarı-lanma zamanları özellikle flupentiksol dekanoatta çok daha kısadır.

Flufenazin dekanoat : Enjeksiyondan sonra kanda kademeli bir yükselme ve peşinden hızlı bir düşme görülür. Tepe noktası bireyden bireye değişkenlik gösterir. Bazı kişilerde maksimum kan düzeyi, minimum düzeyin 10 katına erişir. Uygulanan doz ile plazma konsantrasyonu çok bağlantılı değildir. Ancak ilaç maksimum konsantrasyonundan düşünce kan düzeyi daha regüler bir hal alır. Tek enjeksiyondan sonra yarılanma zamanı 7-10 gün, tekrarlanmış enjeksiyonlardan sonra ise 14 gün kadardır.

Depo nöroleptikler kısa etkili preparatların kullanıldığı yerlerde kullanılabilir. Yalnızca akut psikotik ajitasyon durumlarında kullanılmamalıdır. İlaca karşı toksik alerjik reaksiyonu olduğu bilinen kişiler hariç diğer kişilerde kullanılmasında kontrendikasyon yoktur. Ancak organik beyin sendromu bulunan yaşlılarla, hamile kadınlarda ve karaciğer fonksiyonları bozuk kişilerde kullanılmaları önerilmektedir. Akatizi v.b. belirtileri sık gösteren kişilerle enjeksiyona karşı aşırı korku duyan kişilerde tercih edilmemesi daha uygundur. Depo nöroleptiklerin dozu hastaya göre ayarlanmalıdır. ideal olanı en düşük dozda ve en uzun intervalde uygulamadır. Kısa etkili nöroleptiklerin dozundan, depo nöroleptiklerin dozunu çıkarsamak mümkündür. Ya da depo nöroleptiklerle düşük dozlarda test uygulamaları yapılıp bunlar uygulanır ve elde edilen sonuca göre dozaj saptanır. İdame dozu, akut dozda verilenin 1/5 - 1/3'ü kadar olması en isteneni ve uygun olanıdır.

Flufenazin,penfluridol ve perfenazin enantat'ın uygulandığı gün önemli yan etkiler ortaya çıkabilir. Çünkü bu ilaçlar daha önceden belirlenemeyen tepe noktalarına kısa bir sürede ulaşabilirler. Periyodik biçimde yan etki görülmesi halinde dozun azaltılması, intervalin uzatılması ve/veya geçici sürelerle ve periyodik olarak (depo nöroleptiğin uygulandığı zamanlarda) antikolinerjik ilaç verilmesi yerinde olur.

Enjeksiyonlar gluteal adale içine sol ya da sağ tarafa değişmeli olarak ve en çok 5 cc halinde yapılmalıdır.

 

Bromperidol
Bütirofenon grubundan uzun etkili nöroleptiktir. Ancak yapı olarak bütirofenonların prototipi olan haloperidolden daha farklıdır. Farmakolojik spektrumu haloperidole benzer ancak etkisi daha uzun sürer. Tipik EPS bulgusu ortaya çıkartır. 1977'den bu yana değişik çalışmalarda etkinliği denenmiştir. Genel olarak %60 hastada etkin olduğu düşünülmektedir. Haloperidolle karşılaştırılan çalışmalarda bromperidolün klinikte en az haloperidol kadar etkili olduğu EPS yönünden de iki ilacın benzer nitelikleri bulunduğu gösterilmiştir. Semptom analizi yapıldığında da anksiyete, suçluluk duyguları ve manyerizm üzerine bromperidol'ün grandiyozite üzerine de haloperidolün daha etkili olduğu iddia edilmiştir. Yine Itoh (1985) bromperidolün etkisinin haloperidole göre daha çabuk başladığını da iddia etmiştir. Bromperidol 2-18 mg/gün dozlarında kullanılabilir. Ortalama doz günlük 9 mg'dır. Günde 3 kez 3 mg dozunda alınabildiği gibi sabah saatlerinde tek doz olarak 9 mg alınabilir. İki dozaj tipi arasında klinik etkinlik yönünden fark bulunmadığı bildirilmektedir (Igarashi 1986).

 

Nöroleptik kan düzeyleri :

Nöroleptik tedavisine cevabın değerlendirilmesinde kan düzeyinin ölçülmesi bazen yararlı bir kriterdir. Şüphesiz ilacın etkinliğini değerlendirirken yalnızca kan düzeylerini değil, zaman faktörünü de hesaba katmak gerekir. Örneğin ilaç yeterli kan düzeyine ulaşsa bile psikomotor ajitasyon ve eksitasyon 2 haftalık bir sürede düzelirken, düşünce bozukluğu ve hezeyanlar çok daha yavaş bir şekilde iyileşme gösterir. Öte yandan psikotrop olsun ya da olmasın pek çok ilaç nöroleptiklerin kan düzeyini etkileyip değiştirir. Yine nöroleptiklerin total kan düzeyi değil serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu klinik etkiyi göstermede önemlidir. Çünkü proteinlere bağlı ilaç fraksiyonu inaktif konumdadır. Bazı ilaçlarında aktif ve inaktif metabolitleri bulunmaktadır. Eğer ilaç inaktif metabolitler oluşturmak üzere hızla metabolize oluyorsa genellikle düşük dozlarda etkisiz kalır. Tersi durumdaysa düşük dozlarda bile güçlü etki gösterirler. Klorpromazin hem aktif hem de inaktif metabolitleri olan bir örnektir.

1) Genel olarak nöroleptiklerin kan düzeyleri ile klinik etkileri arasında az çok bir bağlantı vardır. Öte yandan bu bağlantı yalnızca plazma düzeyleri ile değil fakat eritrositdeki ilaç düzeylerini de kapsar. Yani hem plazma, hem de eritrosit ilaç düzeyleri beraberce klinik cevabı belirlemekte etkilidir. Bu çalışmalarda çok ayrıntılı ve hassas yöntemler kullanılmış olmakla beraber, ilaçların kan düzeyleri ile klinik etkileri arasında tam bir korelasyon kurulamamıştır. İlaçların kan düzeyi denilince yalnız plazma düzeyi değil, kırmızı kan hücreleri içindeki konsantrasyonlarıda anlaşılmalıdır. Öte yandan Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) içindeki konsantrasyonda değerlendirme altına alınmış, ancak onunla anlamlı bir bağlantı yakalanamamıştır. Fakat bu genel bir yargıdır, bazı çalışmalarda plazma ve beyaz küre içindeki ilaç konsantrasyonunun , klinik etkinlikle körvilineer bir bağlantı içinde bulunduğu da bildirilmektedir. Ancak bu çalışmalar nisbeten küçük hasta gruplarıyla yapılmıştır. Bazı yazarlara görede plazmadaki total ilaç

düzeyinin hiçbir anlamı yoktur. Önemli ve etkin olan kısım, plazmada proteine bağlı olmadan dolaşan serbest ilaç konsantrasyonudur. Ancak yapılan bazı çalışmalar, serbest ilaç konsantrasyonununda klinik etkinlikle anlamlı bağlantılar göstermediğini vurgulamıştır.

Ancak ilacın o hasta için, biyoyorarlanımının ne ölçüde olduğunun belirlenebilmesi yönünden kan düzeyi tespitlerinin yapılması uygun olacaktır. Nöroleptiklerin biyoyararlanımını etkileyen bazı faktörler vardır. Örneğin antiparkinsonian ilaçların genellikle nöroleptik kan düzeyini düşürdüğü söylenegelmektedir. Bu ilaçların nöroleptiklerle birlikte kullanıldığı düşünülürse kan düzeyi tespitinin önemi anlaşılacaktır. Ayrıca tedaviye cevap vermeyen bazı dirençli olgularda kan düzeylerinin çok çok düşük olduğu gözlenmiştir İşte bu hastaların tespiti ve onlara yüksek dozlarda nöroleptik verilmesinin uygun olacağı bildirilmektedir. Bu tür bazı kişilerin özel enzim yapısı, onların ilacı hızlı metabolize etmelerine neden olmakta, kan düzeylerini düşürüp klinik cevabı geciktirmekte ya da ortadan kaldırmaktadırlar.

Ayrıca bazı hastalarda çok yüksek kan düzeylerinin klinik cevabı arttırmak şöyle dursun, azalttıkları özellikle vurgulanmaktadır. Muhtemelen çok yüksek kan düzeyleri nörotoksik etki yaratmakta, negatif semptomları ağırlaştırmaktadır.

Öte yandan bazı ilaçların aktif metaboliti bulunurken diğer bazılarının bulunmamaktadır. Aktif metaboliti bulunan ilaçların klinik etkinliğine bu aktif metabolitlerde katılmaktadır. Dolayısıyla ortaya çıkan etki bir toplam etkidir. Bu toplam etki, ana ilaç ve aktif metabolitlerin tamamının kan düzeyleri ile belirlenmelidir. Bunun için radyoreseptör tayinine dayalı çalışmalar, kan düzeyi tespitinden daha öncelikli olmalıdır. Çünkü bu durumda bir reseptöre

 

Tablo 6 : Sülpiridin tipik ve atipik etkileri

DA reseptör blokajına bağlı Atipik etkiler

tipik etkiler

 

Hayvanlarda

- Antiemetik - Zayıf katalepsi

- Tırmanma davranışında - Stereotipinin zayıf inhibisyonu

inhibisyon - Apomorfince yaratılan loko-

- Farelerde rotasyon davranışının mosyonun zayıf inhibisyonun

inhibisyonu - Sedasyon olmaması

- Beyin DA tunoverinde artış - DA'ce stimüle edilen adenilat

- S. nigra hücre ateşlenmesinde siklazın inhibe edilememesi

dopaminin yaptığı azalmanın

ortadan kaldırılması

 

İnsanlarda

- Antiemetik

- Ekstrapiramidal yan etki

- Yüksek plazma prolaktin düzeyi

- BOS'ta artmış HVA


Bu yazı 3902 defa görüntülenmiştir.

Bu sitede yer alan tüm yazıların hakları saklıdır.
İzinsiz ya da kaynak gösterilmeden kullanılması yasaktır.
Güncellenme Tarihi : 25.11.2014
Hafta İçi- 12:00-19:30 , Cmts- 09:00-17:00
Copyright (c) 2014 | E-mail : info@eminceylan.com
FarmaPsikiyatri | Psikofarmakoterapi
Web Tasarım ve Programlama : Xplusweb