+ Ana Sayfa
+ Profesyoneller İçin
+ Hastalar ve Aileler İçin
+ İlaç Rehberi
+ Kitaplar
+ Yayınlar
+ Sözlük
+ Sigarayı Bırakma Rehberi
+ Psikofarmakoterapi
+ FARMAKOPSİKİYATRİ
+ İletişim Bilgileri
+ Biyografi

Hastalar ve Aileler için - Nöropeptidler

Son 15 yıldır yapılan çalışmalar hipotalamus ve hipofiz kaynaklı bazı hormonların, MSS işlevlerini yürütmekte görevli peptitlerin prekürsörü durumunda olduğunu kanıtlamıştır. Biyolojik olarak aktif bu peptitlere nöropeptitler denir. Hipofiz hormonları ve onların bir kısım parçalarının ve diğer bazı peptitlerin MSS'nin farklı yolakları içinde farklı roller üstlendikleri görülmektedir.

Hipofiz hormonlarının periferdeki işlevlerine benzer şekilde bu nöropeptit sistemlerine beynin endokrin iletişim sistemi olarak bakılabilir. Nöropeptitlerdeki bozukluğun beynin değişik fonksiyonlarında, bu arada davranış alanlarında da (şizofreni gibi) bozulmalara neden olabileceği düşünülmektedir. Nitekim şizofreni ile , endojen opiat sistem (EOS) ve ilgili peptitlerle diğer nöropeptitler arasında bağlantı kuran hipotezler vardır. EOS'dan başka kolesistokinin ve P maddeside şizofreni etyopatojenezinde rol alan diğer iki peptiddir. Biz öncelikle EOS'dan bahsedelim

Endojen Opiat Sistem

Morfin ve benzeri ilaçlarla etkilenen opiat reseptör varlığının radyoligand bağlama yöntemleri ile gösterilmesi, beynin bazı alanlarının elektriksel olarak uyarılması ile analjezi oluşması ve bunun opiat antagonistleri ile önlenmesi MSS'de opiat benzeri endogen nöromediatörlerin bulunduğunun öngörülmesine neden olmuştur. Opiat reseptörleri aracılığı ile MSS'de etki oluşturan bu peptitlere Endojen Opiat Peptitler ya da endorfinler adı verilmiştir. Daha sonra bu peptitlerin sentez edildiği hücrelerde bunların prekürsörü durumunda olan büyük peptitlere rastlanmıştır. Preküsör maddelerin, sinyal peptidi içeren şekillerine pre-propeptit denilir. Sinyal peptidini kaybedenler propeptit haline gelir. Meydana geldikleri propeptidin tipine göre opiat peptitleri 3 ayrı gruba ayrılırlar. Her grubun amino asit sayısı 257-265 arasındadır. Prekürsör peptit zincirinin proteolitik enzimlerce kırılması sonucu aktif peptitler oluşur (Kayaalp 1985).

Endorfin ailesinin ilk grubu Pro-Opiamelanokortin (POMC)'dir. Hipofizin adenohipofiz, aralob ve MSS nöronlarında bulunur. POMC'dan köken alan ana endorfin agonisti beta-endorfin'dir. Bu, POMC'un C-terminalindeki 31 aminoasitli beta-lipotropindir. POMC'dan oluşan daha küçük moleküller alfa ve gama endorfindir. POMC değişik hücrelerde farklı son ürünler haline gelir : adenohipofizde ACTH ve beta-Lipotropin, ara lob da, beta endorfin ve a-melanosit stimüle edici hormon (MSH). Hipotalamusun arkuat nükleusu ile çevresindeki bazı nöronlarda ve MSS'nin diğer bölgelerinde a - MSH ve §-endorfin.

POMC (Pro-opiomelanokortin) ismi içinde geçen "melano' kelimesi a-MSH'nın heptapeptidine işaret eder. MSH'nın diğer iki şekli § ve g şekilleridir. a-MSH'daki amino asit sırasının homologu § ve g -MSH'larda da bulunur.

Endorfinlerin ikinci grubu Prototipik Enkefalinler'dir. Pro-Enkefalin A sistemi diye de adlandırılır.

Prototipik enkefalinlerden en önemlileri met-enkefalin ve Lö-enkefalin'dir. Bu iki enkefalin MSS de enkefalinerjek nöronlar aracılığı ile nörotransmiter olarak kullaılır. Pro-enkefalin'in bir başka şekilde parçalanmasıyla da adrenal medulla peptitleri (BAM-P) meydana gelir.

Üçüncü grup endorfinler içinde en önemlileri dinorfinler ve a-neoendorfinlerdir. Proenkefalin B sistemi olarak adlandırılırlar. MSS'de enke-falinlerin yer aldığı nöronal yolaklarda bulunurlar. Kappa türü opiat reseptörlere yüksek afinite gösterirler.

Erdorfinlerin nöronal dağılımı : Çeşitli laboratuvarlarca POMC kaynaklı enkefalinlere karşı geliştirilmiş antiserum kullanarak MSS ve diğer dokularda endorfinlerin niceliksel ve sitolojik dağılımları belirlenmiştir. Radyoimmünoassay (RIA) yöntemle yapılan değerlendirmeler ışığında opiat reseptörlerinin dağılım özellikleri ve histolojik karakterleri bir ölçüde aydınlatılmış ve buna paralel olarak enkefalin ve §-endorfin sistemlerinin morfolojik dağılımı konusunda çıkarsamalar yapılması düşünülmüşse de, adı geçen maddelerin tam olarak opiat reseptörlerine paralel bir dağılım içinde bulunmadığı farkedilmiştir. Ayrıntılı RIA değerlendirmelerine rağmen, beyindeki peptid dağılımı konusunda en iyi bilgiler immünohistokimyasal yöntemle yapılan çalışmalarda kolşisin (Gut tedavisinde antienflamatuar etkisinden yararlanılan, lökosit migrasyonunu hücre içi mikrotübülleri parçalayarak engelleyen ilaçtır. Buradaki immüno-histokimyasal çalışmada kullanımı da mikrotübül parçalama fonksiyonundan yararlanmak biçimindedir. Guttaki kullanımı yukarıda söylenene ek olarak ürat kristallerinin fagositozunu ve yeni kristallerin oluşumunu engellemesi, ayrıca granülositlerde artrite neden olan glukoprotein yapımını veya salgılanma-sını önlemesi nedeniyledir) verilerek yapılan çalışmalardan elde edilir. Kolşisin mikrotübüllerin parçalanmasını ve depo haldeki peptidlerin transportunu önledikten sonra enkefalin içeren perikaryonun lokalizasyonunu kolaylaştırır. Ama güvercinlerde yapılan çalışmalarda böyle bir işleme gerek yoktur. Çünkü gövercinlerde enkefalin immünoreaktif perikaryon kolşisin olmaksızında görülebilmektedir. Bu şekilde yapılan çalışmaların sonunda kolşisin alan sıçanlarda globus pallidus ile amigdal'in santral nükleusunda yoğun enkefalinerjik nöronlara rastlanmıştır. Hipokampal ve serebral korteksin de enkefalinerjik nöron içerdiği bildirilmişse de , bu konu aynı antiserumu kullanan farklı araştırıcılar için bile tartışma konusu olmuştur. Dolayısıyla bu konuda bir birlik yoktur. Enkefalinerjik nöronların yoğun inervasyonunu çeken 3 monoamin (dopamin, noradrenalin ve serotonin) deposu, 3 MSS bölgesi bulunmaktadır: substantia nigra, locus ceruleus ve nukleus rafe. O nedenle bu bölgeleri monoaminlerin yanısıra enkifalinlerden de yoğun bölgeler olarak görebiliriz. En düşük enkefalinerjik aktivite MSS'de serebellumdadır.

MSS'de §-endorfin dağılımı enkefalin dağılımından farklılıklar gösterir. Kolşisin kullanmaksızın bile hipotalamusun tuberal bölgesinde ve arkuat nükleusun orta bölümünden, ventromedial nükleusa kadar uzanan bölgesinde §- endorfin aktivitesine rastlanmaktadır. Bunun dışında deney hayvanlarında başka bölgelerde §-endorfin aktivitesine rastlanmamıştır (Kolşisin verilse bile). Ancak erken post-natal dönemde geçici olarak bu anılan bölgelerin dışında bazı MSS bölgelerinde §-endorfin aktivitesine rastlanabilir.

Enkefalinerjik nöronlarla, §-endorfin içeren nöronlar arasında morfolojik olarak farklılıklar bulunmaktadır. Enkefalinerjik nöronlar genellikle küçük hücrelerdir, kısa ve ince aksonlara sahiptirler. MSS'de gruplar halinde yaygın bir dağılım gösterirler. Beta endorfin içeren nöronlar ise periventriküler hipotalamik bölgelerde yoğunlaşmış büyük ve kısmen homojen karakterli hücrelerdir. Betaendorfin içeren nöronların bu yoğun ve tek bölgeli toplanımı, onların daha çok hipotalamik endokrin fonksiyonların yürütülmesinde rol oynadıklarını düşündürür. Enkafalinerjik nöronların MSS'deki yaygın dağılımı ise enkefalinin sinaptik olaylarda etkin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Opiat Reseptörleri : a) m (mü) reseptörleri : Ağrı yollarında bulunur. Morfinin analjezik etkisinin bu reseptörler üzerinden gerçekleştiği bildirilmiştir. Özgün antagonisti naloksonazin, agonisti meptazinoldür. b) d (delta reseptörleri) : Enkefalinlere selektif reseptörlerdir. Duygulanıma aracılık eden reseptörler olabilir. Limbik sistemde bol olarak bulunurlar. Morfinin öforik etkisine aracılık ederler. c) k (kappa) reseptörleri : Korteksin derin katları ile ağrı yollarında bulunurlar. Bunları ihtiva eden nöronlar korteksten talamusa lifler gönderirler. Morfinin sedatif etkilerine aracılık eder. Benzomorfin türevi opiat ilaçların bu reseptörleri etkileyerek analjezi oluşturdukları bilinir. Bu tür ilaçların bağımlılık yapma potansiyeli düşüktür. d) s (sigma) reseptörleri : Daha çok hipokampusta bulunurlar. Morfinin psikomimetik etkilerine aracılık eder. Fensiklidin isimli bağımlılık yapıcı ilaç tarafından da güçlü biçimde etkilenirler. Naloksanla bloke edilmezler. e) e (epsilon) reseptörleri : §-endorfine selektiftirler. İşlevleri tam olarak aydınlatılamamıştır. f) Öksürük süprese edici reseptörler : 4. ventrikül tabanına yerleşik öksürük merkezinde yer alırlar. Dekstrometorfana özgü reseptörlerdir (Bilindiği gibi dekstrometorfanın Türkiyeden bir çalışma ile opiat bağımlılığının tedavisinde kullanılabileceği iddia edilmiş ve birçok tartışmaya neden olmuştur [Koyuncuoğlu 1991]).

Opiat peptidlerin deney hayvanlarına intraserebroventriküler olarak enjeksiyonu analjezi, rijidite, katalepsi, hareketsizlik, sedasyon ve konvülsiyonlara neden olur. §-endorfin bu etkileri, enkefalinden daha uzun süreli olarak oluşturur (Kayaalp 1985).

Endorfinlerin elektrofizyolojik özellikleri : Endorfinlerin en belirgin elektrofizyolojik etkisi, spontan aktivitenin depresyonu, bazı durumlarda hiperpolarizasyon ve artmış membran iletimidir. Depresan etki belirgin olarak merkezi noradrenerjik nöronlarla sempatik ve enterik nöronlar üzerinde gözlenir. MSS'deki bütün nöronlar üzerinde depresan etki söz konusu değildir. Endorfinler inhibitör etkiyi (ki aminoasitlerce eksitasyon yaratılamaması ile varlığı kanıtlanır) membran potansiyeli ya da membran direncinde bir değişiklik yaratarak oluşturmaz . Etkilerini iyon kanalları ve diğer postsnaptik mekanizmalarla etkileşerek göste-rirler. Bu inhibisyon hipokampüste ilginç bir şekil alır. Morfin,enkefalin ve endorfinler bir disinhibisyon mekanizması (inhibitör internöronları inhibe ederek) aracılığı ile hipokampüsün CA1 hücrelerinde eksitasyona neden olurlar.

Şizofrenide endorfin çalışmaları üç grup halinde incelenir. a) endorfinlerde artış, b) azalış ve c) § endorfin dengesinde bozukluklar.

a) Şizofrenlerde endorfin artışı : Terenius'un çalışmalarından kaynaklanan bir hipotezdir. Terenius'a göre akut şizofrenlerin çoğunluğu, kronik şizofrenlerinde bir kısmı BOS'ta fraksiyon 1 olarak adlandırılan dinorfin seviyelerinde bir artış gösterirler. Buna karşılık fraksiyon 2 olarak adlandırılan enkefalin seviyelerinde herhangibir değişiklik tespit edilememiştir. Bu klinik bulgulara destek hayvan çalışmalarından gelmiştir. §-endorfin verilen hayvanlarda naloksan ile geri dönebilen postüral bir rijidite meydana gelmekte ve bu şizofrenlerde görülen katatoniyi çağrıştırmaktadır. Klinik çalışmalarda kanda ve BOS'ta §- endorfin seviyelerinin tespiti de yapılmıştır. Bazı çalışmalar şizofrenlerde kontrollere göre yüksek, bazı çalışmalarda da düşük §-endorfin seviyeleri alındığı için birbirini destekleyen uyumlu sonuçlardan bahsedilememektedir.

Opiat antagonistleri ile yapılan çalışmalar yukarıdaki hipotezi destekler bulgular vermiştir. Eğer şizofrenlerde gerçekten endorfin artışı varsa, opiat reseptörlerinin blokajı ile psikotik semptomlarda düzelme sağlanabilir. Bu noktadan hareketle ilk çalışma Gunne'den gelmiştir. Tek dozluk düşük miktarda intravenöz olarak enjekte edilen naloksanın, psikotik semptomlarda ve özellikle işitsel hallusinasyonlarda geçici bir düzelme oluşturduğu görülmüştür. Daha sonra başlatılan bir çalışmada şizofren hastalar ya tek doz naloksan ya da 9 günle 8 hafta süren p.o naltrekson tedavisi görmüşlerdir. Hastaların bir kısmında şüphecilik ve perseküsyon hezeyanlarıyla, hallusinasyonlarda azalmalar gözlenmiştir. Ancak bu tür etkiler, opiat antagonistleri nöroleptiklerle birlikte verildiğinde daha belirgin olmamıştır. Benzer şekilde manik hastalar üzerinde de 3 çalışma yapılmış ve tek dozluk naloksan uygulamasının 2 çalışmada manik hastaların psikomotor aktivasyonunda azalma ve mizaçta düzelme yarattığı görülmüştür. Bundan farklı 3 çalışmada opiat antagonistlerinin şizofrenik semptomatoloji üzerinde belirgin bir yarar sağlamadığı görülürken, bir çalışmada da belirgin bir yara-rın elde edilebilmesi için 380 mg gibi yüksek dozdaki naloksanın 3-21 gün süreyle verilmesi gerekmiştir. (Naber 1983a, Naber 1983b, Verhoeven 1984, Schenk 1978). Naloksandan yarar gören şizofren hastalara bazı yazarlarca "naloksan duyarlı şizofreni alt grubu" denilmiştir. Görüldüğü gibi bu başlık altında özetlenen çalışmalar şizofrenide endorfin artışını telkin etmektedir.

Hemodiyaliz çalışmaları : İlk çalışma Feer'den gelmiştir. Feer hemodiyalizle 5 şizofrenden 3'ünde, bir ya da iki diyalizden sonra klinik belirtilerde belirgin düzelme saptamıştır. Daha sonra Wagemaker, bir grup şizofrende haftada bir yapılan ve 16 haftayı aşan hemodiyalizlerde klinik düzelme görmüştür. Bu sonuçlar , hastalardaki aşırı artmış endorfin ve ilgili subs-tratların diyalizle kandan çekildiği düşüncesini doğurmuştur. Bu noktadan yola çıkılarak yapılan çalışmalarda 4 hastanın dializatında yüksek sevi-yede (Leu5), §- endorfin (§-endorfinin 5 pozisyonundaki metionin yerine lösin'in geçmiş şekli) tespit edilmiştir. Ancak daha sonra bu bulgu teyit edilememiştir. Sonraları yapılan kontrolsüz açık çalışmalarda hemodiyalizin şizofrenlerde yararlı olduğuna dair bulgular alınmakla beraber çiftkör çalışmalar bu bulguları desteklememiştir.

b) Şizofrenlerde endorfin defekti : Bu hipotez hayvan deneylerinde elde edilen bulgulardan kaynaklanmıştır. Sıçanlarda periakuaduktal gri cevher içine enjekte edilen, §-endorfin, nöroleptiklerin yarattığı katalepsiye benzer bir tablo yaratmaktadır. Ek olarak, şizofrenlere morfin verilmesiyle klinik tabloda zaman zaman iyileşmeler sağlanmıştır. Sonuç olarak hipotez, §-endorfinin antipsikotik bir madde olabileceği şeklinde formüle edilmiştir. Bu hipoteze bağlı olarak §-endorfin ve sentetik metenkefalin analoğu FK 33-824 ile klinik çalışmalar yapılmıştır.

Kline, 4 kronik şizofren hastaya intravenöz olarak §-endorfin enjeksiyonu yapmış ve hastalarda başlangıçta bilişsel fonksiyonlarda gerileme ile mizaçta yükselme görmüştür. Hastaların uzun süreli olarak izlenmesinde ise psikotik semptomların azaldığını farketmiştir. Daha sonra yapılan 4 çift kör çalışmada toplam 29 hastaya I.V olarak §-endorfin verilmiş ve yalnızca 4 hastada psikotik semptomlarda azalma tespit edilmiştir. Öyle görünmektedir ki, §-endorfinler psikoz belirtilerinde başlangıçta kötüleş-me, daha sonra ise iyileşme -en azından bir grup hastada- yaratmaktadır.

Benzer şekilde şizofreninin dışında depresif bozuklukları olan 31 hastadan 17 sinde §-endorfinle antidepresif ve mizaç yükseltici etki elde etmek mümkün olmuştur (Pickar 1981).

§-endorfinin birçok biyolojik özelliğini paylaşan FK 33-824 maddesiyle de bazı çalışmalar yapılmıştır. Farklı çalışmalarda toplam 17 şizofren hastada denenmiş olan FK 33-824, hastaların yarısından fazlasında saatler ya da günler sonra psikotik belirtilerde hissedilir bir düzelme meydana getirmiştir. Enjeksiyondan kısa bir süre sonra morfinin yarattığı etkilere benzer etkiler oluşmuştur. Yanısıra aynı maddenin bazı antidepresif etkileri de farkedilmiştir. 13 majör depresif hastanın 8'inde antidepresif bir etkinlik gösterilebilmiştir (Krebs 1979).

§-endorfin çalışmalarından elde edilen sonuç, şizofrenide §-endorfin defekti olduğu yolundaki hipotezi bütünüyle desteklememektedir. Aslında çalışmalar yeterli bir tartışma yapabilmemiz için ne yeterli sayıdadır ne de yeterli denek sayısına sahiptir. Öte yandan FK-33-824 maddesi morfin benzeri etkileri nedeniyle antidepresif etkinlik gösterebilmektedir.

c) §-endorfin dengesinde bozukluklar : a ve § endorfin hayvanlarda engel atlama davranışının sönmesini uzatırlar. Karşıt olarak g-endorfin ve des-Tyr1 g endorfin (DTgE) bu atlama davranışındaki sönmeyi kolaylaştırır. Bu son etki nöroleptiklerin etkisine benzerdir.

Bazı çalışmalar DTgE'nin bazı yönlerden haloperidolün etkisini taklit ettiğini ancak daha az sedasyon ve lokomotor aktivite yaratmasıyla da bu etkiden ayrıldığını göstermiştir. Diğer yandan a endorfin ve onun opiat olmayan parçası des-Tyr1 a-endorfin (DT-a-E), amfetamin gibi psikostimülan ilaçların yarattığı davranışsal etkileri taklit etmektedir.

Bu bulguların ışığında, şizofreni patojenezinde g ve a tipi endorfinler arasındaki dengenin bozulması önemli rol oynuyor gibi görünmektedir.

g endorfinin hayvanlardaki nöroleptiğe benzer etkileri şu şekillerdedir: Sıçramadan kaçınmanın sönmesinin kolaylaşması, yakalama refleksinin uyarılması, apomorfince indüklenen lokomosyon hareketindeki azalmanın inhibisyonu. Nöroleptiklerinde preklinik çalışmalarda bunlara benzer etkileri olduğu gösterilmiştir.

DTgE'nin etkilerini taklit eden en küçük yapı des-enkefalin, bir g endorfin (DEgE)'dir. Bu küçük yapılı enkefalin DTgE ler içinde yer alır. DEgE'nin, DTgE etkilerine benzer etkiler göstermesi ve onun yapısı içinde yer alması DTgE nin davranışsal etkilerinden gerçekte DEgE'nin sorumlu olabileceğini düşündürmüştür. Yukarıda DTgE'den nöroleptik benzeri etkileri olan endorfin olarak bahsedilmiştir. DEgE'nin DTgE'ye benzerliği nedeniyle bu iki maddeden endojen antipsikotik maddeler olarak söz edilebilir. g tipi endorfinlerin yukarıda bahsedilen davranışsal etkileri nedeniyle şizofreni patojenezinde g-endorfin defekti bulunduğu düşünülebilir. Bu noktadan hareketle, anılan peptitlerin beyin dopamin (DA) sistemi üzerindeki etkilerini inceleyen çalışmalar devam etmektedir.

DTgE'nin a metil paratirozin (AMPT)'in bazı beyin bölgelerinde DA üzerindeki inhibisyon etkisini artırdığı gösterilmiştir. a endorfin ise buna ters yönde etki gösterir (Versteg 1982). Görüldüğü gibi endorfinlerle yapılan çalışmalar şizofrenideki endorfin patolojisinin ne yönde olduğuna dair net bir açıklama getirememişdir. Klinik bulgular şizofrenide endorfin düzeylerinde hem yükselme hem de düşme olduğunu göstermiştir. Bir grup çalışmada endorfinlerin kendi içindeki dengesizliğine işaret etmektedir. Bu farklılık klinik alt gruplardan kaynaklanabileceği gibi, çalışmalardaki metodolojik yetersizliklerdende kaynak alabilir. Şimdi de şizofrenideki endorfin değişikliklerinin hangi mekanizmadan kaynak aldığını görelim.

Patojenez : g tip endorfinlerle, doğrudan ve dolaylı etkili DA jik ajanlar arasındaki etkileşimi anlamaya yönelik çalışmalar da yapılmıştır. Yukarıda bahsedilen peptidler apomorfin ve amfetaminin yüksek dozlarıyla etkileşmemektedir. Ancak düşük dozdaki apomorfinin sistemik ve nükleus akkümbense lokal enjeksiyonuyla elde edilen hipoaktivite, peptitler tarafından doza bağımlı olarak antagonize edilir (Van Ree 1981). Bu bulgular , peptitlerin, presinaptik reseptörlerle etkileşerek DA jik aktivasyonu değiştirdiğini ortaya koyar. Bu etki klasik nöroleptiklerden haloperidol ve atipik nöroleptiklerden sülpirid tarafından taklit edilir. g tip endorfinler presinaptik DA jik sistemler üzerinde özellik-le nükleus akkübens bölgesinde etkilidir. Bu bölgedeki presinaptik DA jik sistemler (reseptörler) düşük dozdaki DA agonist ve antagonistlerine artmış bir duyarlılıkla cevap verirler.

DEgE ile subkronik uygulama, presinaptik olarak lokalize DA jik reseptörlerde aşırı duyarlılığın geliştiğini düşündürürcesine, düşük dozdaki apomorfinin etkilerini potansiyelize eder. DEgE ile uzun süreli intraakkumbal tedavi lokomosyon hareketinde bir azalmaya neden olurken, g-endorfin antiserumuyla kronik tedavi hiperaktivasyona neden olur. Bu sonuçlar, g endorfinlerin, nöronlarda, duyarlı DA reseptörleriyle bir ilişki içinde feed-back sistemlerde etkin bir görev taşıdıklarını düşündürmek-tedir. Öyle ki g-endorfinlerin kronik defekti, DA reseptörlerinde bir du-yarlılık azalmasına neden olur ve bu da giderek DA salınım ve aktivitesinde bir artış yaratır. Buna bağlı olarak, uzun süreli peptid uygulaması öncelikle DA jik aktivitede azalma yaratır. Bu şekilde şizofrenide g endorfin hipoteziyle DA hipotezi arasında bir bağlantı kurulabilir. Yani şizofrenideki artmış DA jik aktiviteden alttaki g endorfin defekti sorumludur.

Şizofrenide g endorfin defektine ilişkin ilk bulguların ışığında, birtakım klinik çalışmalar düzenlenmiştir. Verhoeven'in çalışmaları dikkat çekicidir. Buna göre g endorfin verilen %50 hasta tedaviye cevap vermekte, %20 hasta ise tedaviye direnç göstermektedir.

Nöroleptik benzeri etki gösteren peptidlerle ilgili çalışmalardan tedaviye en iyi cevabın alındığı olgular Verhoeve'nin çalışmasından çıkmıştır. Diğer çalışmalarda genellikle tedaviye cevap vermeyen olgu sayısı, verenlerden daha fazla olmuştur (Tablo 1).

Tablo 1'den anlaşılacağı üzere kronik ve negatif semptomların ön planda olduğu hastaların tedaviye cevabı düşüktür.

Hormonal ve Biyokimyasal çalışmalar : DTgE'nin beyin monoaminerjik sistemi üzerine olan etkileri iki tür çalışma modeli ile aydınlatılmaya çalışılmıştır. İlk olarak BOS'ta monoamin metabolitlerinden olan homovanilik asit (HVA), metoksihidroksifenilglikol (MHPG) ve 5-hidroksi indol asetik asit (5-HIAA) düzeylerinin ölçümü yapılmıştır. İkinci olarak ise prolaktin, büyüme hormonu ve kortizolün plazma düzey tayini yapılmıştır. İlk çalışmalarda DTgE'nin HVA üzerine azda olsa etkide bulunduğu tespit edilirken, sonraki çalışmalarda anılan peptidin HVA, 5-HIAA ve MHPG üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Hatta bu peptidin büyüme hormonu ve kortizol üzerine de bir etkide bulunmadığı görülmüştür. Buna karşılık DTgE, prolaktin düzeylerini anlamlı derecede düşürmektedir. Bu ilginç bulgu nöroleptiklerin etkisine ters bir durumdur. Çünkü nöroleptikler DAjik sistemi bloke ederek prolaktin düzeylerini artırır. DTgE'nin prolaktin düzeyini düşürüşü, peptidin tüberoinfundibuler DA jik aktivasyonu artırdığını gösterir. DTgE'nin melatonin sekresyonu üzerine uyarıcı, trombosit MAO aktivitesini ise azaltıcı etkisi (şizofren-lerde) söz konusudur. DTgE'nin bu son etkileri nöroleptiklerinkine benzerdir.

Nörofizyolojik veriler : Psikotrop ilaçlar için az çok tipik EEG bulguları vardır. Benzer olarak DTgE'nin yarattığı elektrofizyolojik değişiklikleri değerlendirmek amacıyla peptid verilmeden önce ve sonra EEG kayıtları yapılmıştır. Alınan sonuç EEG'de 8-10 Hz lik aktivitede azalma, buna karşılık daha yüksek frekanslardaki aktivitede artış olduğu şeklindedir. Bu durum a frekansından, daha hızlı frekans bantlarına bir kayışı göster-mektedir. Aynı etki nöroleptik ve anksiyolitiklerin EEG üzerine olan etkilerinde de vardır.

Genetik veriler : Çeşitli dahili hastalıklar, özel HLA antijenleriyle birliktelik gösterir. Yanısıra paranoid şizofrenide de A9 ve B5 tip HLA antijenlerinin frekansında bir artış söz konusudur.

 

HLA (Human Leukocyte Antigens) antijenleri doku uygunluk antijenleri olarakta bilinir. Lökosit ve lenfositler gibi organizmada çekirdekli hücrelerde bulunur. HLA antijenleri insanda gen kontrolünde olup Mendel yasalarına göre soydan soya geçer. Bu antijenleri kontrol eden genler eş-kuvvette (co-dominant) genlerdir. İlgili 4 ayrı gen grubu saptanmıştır : A. B. C. D. Bu grupların herbirisinde birden fazla gen vardır. HLA-A1, HLA-A3, HLA CW v.b. simgelerle karşılaşıldığında harfler ve rakamların gen grubu ve genleri gösterdiği bilinme-lidir. W harfi o antijenin henüz kesinlik kazanmadığını gösterir. Bu HLA genlerinin yanında bireysel bağışıklığı kontrol eden genlerde bulunur. Bu durum bağışıklık cevabının bireysel olduğunu düşündürür. Bu antijenler en çok dalak, karaciğer ve böbrek hücrelerinde bulunur.

Sonuçta şizofreni bir immünolojik patojeneze ve HLA antijenleriyle ilgili etyolojik bir temele sahip olabilir. Öte yandan HLA tiplemesi tedaviye cevabı değerlendirmekte bir kriter olabilir. Yapılmış bir çalışmada 32 şizofren hastada HLA-A, B, C ve DR antijenlerine bakılmış ve çoğunluğun HLA-Bw4 ve HLA-Cw1 antijenlerinde artış gösterdiği görülmüştür. Paranoid şizofrenler HLA-Cw1 lokusunda bir artış göstermişlerdir. Hastalar peptid tedavisine (DTgE ve DEgE) verdikleri cevaba göre iki gruba ayrıldıklarında (iyi ve kötü cevap verenler) tedaviye iyi cevap verenlerin ötekilere göre HLA-B15/Cw3 antijenlerinde artış, HLA-B17 de ise azalma gösterdikleri anlaşılmıştır. HLA-B15 antijeninin arttığı hastalarda ,g tip endorfinlere cevap daha belirgin olmakta ve hastalar en az 6 ay remisyonda kalmaktadırlar.

g endorfin tedavisine, şizofren hastalar kötü bir cevapta verebilirler, aksine tam bir remisyon halide gösterebilirler. Yukarıdaki çalışmalar bunu göstermektedir. Şizofreninin, sendrom niteliği göz önüne alınırsa farklı klinik alt tiplerin bu farklı cevaplarda rolü olduğu düşünülebilir.

Nöropeptit tedavisine iyi cevap veren hastaların belirlenmesi amacıyla birtakım çalışmalar yapılmıştır. Bundan sonra bu çalışmalardan söz edilecektir.

Şimdiki Durum Muayenesi (PSE) yapılan şizofren hastalardan, DTgE tedavisine %50'den daha yüksek oranda cevap verenlerin genellikle katatonik, rezidüel ve yavaşlama (slowness) sendromları (PSE alt skorlarına göre ayrımda) içinde bulundukları farkedilmiştir.

Ayrıca sınırda psikoz alt skorundaki hastaların DTgE tedavisine %50'den fazla bir iyileşme ile cevap verdikleri anlaşılmıştır. Aynı sonuçlar, DEgE tedavisiyle de alınmıştır. Buna karşılık retardasyon ve katatonik şekilde seyreden hastalık tablosunun g endorfin tedavisine negatif cevap verdiği görülmüştür.

Klinik gruplandırmaya göre ise dezorganize, paranoid , katatonik, ayrışmamış ve rezidüel tip şizofrenler sırasıyla tedaviye iyiden kötüye doğru cevap veren hasta grupları olmuştur.

Şizoafektif hastalar dikkate alındığında, depresif alt tipler, manik alt tiplere göre çok daha zayıf tedavi cevabı vermişlerdir.

Negatif psikotik semptomlar, özellikle künt afekt g endorfinlerle tedavide yetersiz cevaba neden olurken, pozitif semptomların , özellikle de düşünce bozukluğunun tedaviye cevabı olumlu olmaktadır.

Öte yandan yaşı ve hastalığın süresi ile g endorfinlere alınan tedavi cevabı arasında anlamlı bir korelasyon bulunamazken, geçirilen son psikotik atağın uzunluğu ve bu anda kullanılan nöroleptiğin dozajı ile tedaviye cevap arasında negatif korelasyon bulunmuştur. Psikotik epizodun uzaması ve yüksek doz nöroleptik tedavisi, daha sonra yapılan g endorfin uygulamalarının tedavi şansını azaltmaktadır. Crow'a göre g endorfin tedavisi daha çok tip-1 şizofrenlerde etkili olmaktadır. g endorfinlerin etkili ol-madığı hastalar muhtemelen tip 2 şizofrenlerdir.

Crow'a göre tip 1 hastalar DA jik hiperaktivasyon gösterirler. Bu aktivasyon en belirgin olarak nükleus akkümbenste izlenir. Bu değerlendir-me hayvan deneylerindeki g-endorfinlerin nükleus akkümbenste DA jik aktivasyonu kontrol ettiği yolundaki sonuçlarla da uyumludur (Crow ,1982).

Kolesistokinin :

Bazı yeni çalışmalarda, kolesistokinin (CCK) ve ilgili peptidlerin şizofreni patojinezinde rol oynadığına ilişkin kanıtlar alınmıştır. CCK ile ilgili peptidler ve özellikle C-terminal oktapeptit CCK-8 MSS nin değişik alanlarında özellikle nükleus akkümbens ve diğer limbik bölgelerde mezensefalon'daki nöronlarda DA ile yanyana bulunur. CCK'nın mezolimbik DA jik nöronlardaki DA salınımını inhibe ettiği ve tip 2 şizofrenide bazı beyin bölgelerinde azaldığı bildirilmiştir. Bu bulguların ışığında CCK'nın şizofren hastaların en azından bir grubunda antipsikotik bir etki gösterdiği söylenebilir (Moroji 1982).

CCK-8 ve ilgili peptidlerin (örneğin CCK-8 homologlarından seruletid) antipsikotik etkilerini değerlendirmek için şizofren hastalarda nöroleptik ve g endorfin kullanılarak karşılaştırmalı çalışmalar yapılmıştır. Örneğin bir çalışmada nöroleptik idame tedavisine rağmen belirgin psikotik semptom gösteren hastalara seruletid verilmiştir (bir hafta arayla iki kez 40 mg. İM) . Hastaların %50 si seruletid tedavisine belirgin iyileşme ile cevap verirken kalan %50 sinde iyileşme çok daha küçük boyutlarda kalmıştır. Kısa psikiyatrik skala da (BPRS) ayrıntılı değerlendirmeler yapıldığında pozitif belirtilerin ön planda olduğu olgularda tedaviye daha iyi cevap alındığı gözlenmiştir. İlginç olarak tedavinin kesilmesinden 5 hafta sonra dahi hastaların iyilik hali devam etmiştir. Bu noktadan hareketle CCK ve seruletid bazı pozitif şizofren olgularda uzun süreli etki gösteren bir ajan olarak klinikte kullanılabilir. (CCK ile ilgili ayrıntılı bilgi için Dopamin hipotezi bölümüne bakınız Bkz. Bölüm II C).

CCK , MSS'de nörotransmiter özelliğinin yanısıra duedonum ve jejunumun üst taraflarından salgılanan bir barsak hormonudur. MSS'de VIP 'e paralel bir dağılım gösterir. Bir zamanlar iştah kesici olduğu söylenmiştir. 33 amino asitli peptid yapısındadır. En sık rastlanan homologu CCK-8'dir. Morfinin analjezik etkisini ortadan kaldırabilir.

 

Sonuç olarak; beyinde ve özel olarak hipofizde yer alan opiat peptitleri şizofreni patojenezinde önemli bir yer işgal etmektedir. Opiat peptitleri içinde bu yönden en önemlileri g-endorfinler olarak bilinmektedir. g-endorfinlerlerle ilgili farklı çalışmalarda iki tür sonuç alınmıştır.

İlk grup çalışmaların sonuçlarına göre, şizofren hastaların bir kısmında g-endorfin defekti vardır. Bunlarda g-endorfinler endojen antipsikotik bir ajan gibi rol oynamakta ve eksikliklerinde psikotik bir süreç başlamakta ya da hızlanmaktadır.

İkinci grup çalışmaların sonuçlarına göre ise bir grup şizofren hastada g-endorfin fazlalığı vardır ( ilk bahsedilen çalışmaların tam tersi yönde) . Ancak bu bulgular kendi içinde bütünüyle tutarlı bulunmamıştır.

İlk bahsedilen çalışmaların ışığında g-endorfinlerle yapılan tedaviye verilen antipsikotik cevap hastaların genetik ve/veya immünolojik özelliklerince belirlenir.

Etki nükleus akkümbensteki DA jik aktivasyon ile etkileşim içinde ortaya çıkar. g-endorfinler bu aktivasyonu düşürürler. Şizofreni patojenezinde yer alan diğer peptiderjik yapılar içinde en önemlisi CCK'dır. CCK nükleus akkümbensteki dopaminerjik sinir sonlarında ko-transmiter olarak bulunur. CCK nöroleptiklere benzer etkileri nedeniyle psikotik semptomatolojide belirgin bir azalma yapar.

Glutamik Asit :

Şizofren hastalarda, prefrontal kortekste glutamik asit reseptörlerinde bir artış olduğu bildirilmektedir. Bu artış muhtemelen subkortikal sahalardaki glutamerjik nöronların hipoaktivasyonuna bağlıdır. Subkortikal bölgelerdeki glutamik asit aktivitesinin düşüklüğü, hiç şüphe yok ki bu nöronların terminallerinin yer aldığı prefrontal kortekste reseptör aşırı duyarlılığına ve sayıca artışına neden olacaktır. Burada asıl sorun glutamik asit eksikliğinin hangi nedene bağlanacağıdır. Daha önce özellikle striatumda dopaminerjik reseptörlerin uyarılması ile glutamik asit sekresyonunun azaldığı gösterilmiştir. O halde şizofren hastalarda subkortikal bölgelerdeki glutamik asit azalması primer değil, şizofrenideki hiperdopaminerjik aktiviteye sekonder bir durumdur. (Glutamik asitle ilgili ayrıntılı bilgi için Dopamin Hipotezi bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm II C)

P Maddesi :

Şizofren hastalarda P maddesinde de primer bir artış olduğu gösterilmiştir. P maddesi substantia nigradaki nöronlarda dopamin ile birlikte de bulunur. O nedenle P maddesindeki artışlar şizofren hastalardaki hiperdopaminerjik aktiviteye de bağlanabilir. P maddesindeki artışın tirozin hidroksilaz aktivitesiyle pozitif korelasyon içinde bulunduğu bildirilmiştir. Tirozin hidroksilazın DA sentezinde rolü olan önemli bir enzim olduğu düşünüldüğünde P maddesi ve DA aktivitesi arasındaki bağlantı daha kolay anlaşılacaktır.

Haloperidol ve pimozid gibi antipsikotikler MSS'de P maddesinin aktivitesini düşürmektedirler. Bazı beyin bölgelerinde enkefalinerjik nöronların P maddesini inhibe ettiği de gösterilmiştir.

Sonuç olarak EOS, CCK, glutamat ve P maddesinin şizofreni etyolojisindeki rollerine ilişkin olarak yapılan çalışmalar, tutarlı sonuçlar vermekten uzak olmakla birlikte önümüzdeki dönem çalışmalarına ışık tutabilecek veriler sağlamaktadır.

 

 

ŞİZOFRENİ VE SEREBRAL LOKALİZASYON

Psikiyatrik hastalıklarda tutarlı bir biyolojik temel kurulmak isteniyorsa, beynin yeniden keşfi zorunludur. ünkü bugüne kadar beyne ilişkin olarak bildiklerimiz genel olarak nörolojik hastalıkların tanınması ve tedavisi sırasında edinilmiş bilgilerden ve bu bilgilerin psikiyatrik bozukluklara ilişkin nörokimyasal temelin kurulmasında kullanıldığı bilinmektedir. Nörolojik pek çok hastalıkta olduğu gibi "şizofreni de bir beyin hastalığımı dır ? sorusuna bugün tereddütsüz "evet"cevabını verebiliyoruz. Ancak yine şizofreni nörolojik bazı hastalıklarda olduğu gibi beynin her-hangi bir bölgesine lokalize edilebilir mi? sorusuna ise ancak bir "belki" ile cevap verebiliyoruz.

Beyni, diğer vücut organları gibi, örneğin karaciğere benzer şekilde homojen bir yapı gibi düşünmek mümkün değildir. Karaciğerin farklı lobları arasında belirgin bir yapısal farklılık yoktur. Ancak beyin için durum böyle değildir. Son 30 yıldır yapılan çalışmalar göstermiştir ki, beyinde fonksiyonel yapısal farklılığın yanı sıra nörokimyasal bir farklılaşma da söz konusudur. Örneğin noradrenalin, serotonin ve Dopamin MSS'de belirli yolaklar üzerinde toplanır. Fonksiyonel farklılaşma ve dil üzerine verilir. 1830'lu yıllarda Marc Dax topladığı 40 'dan fazla olgu üzerine yaptığı incelemelerde konuşma göçlüğünün sağ hepiparezi-sol hemisfer lezyonu ile birlikte olduğunu bildirmiştir. Bu ilk değerlendirme o sıralar pek ilgi çekmemiştir.

Daha sonra 1860'lı yıllarda Paul Broca yine afazili hemiparezili bir hasta bildirmiş ve hastaya ölümünden sonra otopsi yaparak hastanın sol frontal lobunda şimdi Broca alanı olarak adlandırılan bölgesinde lezyon olduğunu saptamıştır. Buradan yola çıkarak Broca "Nous parlons avec l'hemisphere gaurche" (Biz sol hemisferimizle konuşuruz) demiştir. Dax'ın ve Broca'nın çalışmaları pek çok araştırıcıyı değişik fonksiyonlar için özel beyin bölgelerini aramaya itmiştir. 1876'da Wernicke kendi ismiyle anılan beyin bölgesinin lezyonlarında, hastaların akıcı bir konuşma yapmalarına rağmen, konuşulanları anlamadıklarını bildirmiştir. Sonuç olarak iki türlü afazi bildirilmiş ve bunlara motor ve sensorial afazi denilmiştir. İlkinde anlama normal konuşma bozuk, ikincisinde ise tam tersi bir durum söz konusudur.

Broca'nın MSS'de konuşmayı lokalize etmesinden sonra Fritsch ve Hitzig'de köpeklerde santral sulkusun ön kısmında motor sahanın bulunduğunu elektriksel uyarılar aracılığı ile tespit ettiler. Penfield'de bu motor sahanın ayrıntılı bir lokalizasyonunu yaptı.

Benzer şekilde psikiyatrik bozukluklar özellikle de şizoreni de MSS'de lokalizasyon çalışmaları yapıldı. Bazı bulgular rastlantısal olarak alındı. 100 yıl kadar önce Harlow tarafından bir kaza sonucu frontal lobektomi yapılmış bir kişide kişilik değişiklikleri oluştuğunu bildirdi. Kazadan önce nazik ve entellektüel kapasitesi yüksek olan kişide lobektomi den sonra uygunsuz devranışlar ve regresyon gözlendi. Bu durum frontal lobların kişilik ve davranış üzerinde etkili loblar olduğu görüşünün doğmasına yol açmıştır. Bu ilk bulgudan sonra frontal loblarla ilgili çalışmalar 50 yıllık bir uyuklama dönemine girmiş ve 2. savaştan hemen önce yeniden ilgili çalışmalara odak oluşturmuştur. Bu tarihlerde Harlow'un olgusuna benzer bir olguyu Brickner sunmuştur. Daha sonra Jacobsen ve Fulten iki şempanzede gerçekleştirdikleri frontal lobektomilerde hayvanlarda herhangi bir performans zayıflaması görememişlerdir. 1936'de Portekizli Egas Moniz psikocerrahinin yöntemlerini kurmayı başardı. Moniz'e göre frontal lobektomi anksieteyi azaltıcı yönde bir etki yapmaktadır ve prefrontal lökotomi psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılabilir bir yöntem olabilir. Moniz bu çalışmalarıyla 1949 yılının nobel ödülünü almayı başarmakla beraber kullandığı yöntemler daha sonraları etik kurallara uygunsuz ve agresif bulunmuştur.

Son zamanlarda frontal lobla ilgili çalışmalar yeniden güncellik kazanmıştır. Özellikle prefrontal korteks (ki orbital , medial ve dorsolate-ral bölgelerden oluşur) iradi ve emosyonel işlevler yönünden dikkat çekicidir.

Prefrontal korteks lezyonlarında bilişsel fraksiyonlarda belirgin bozulmalar ortaya çıkar. Somutlaşma, dikkat güçlükleri ve özetleme ile kategorize etmekte defektler olmaya başlar. Spontan konuşmada azalma, iradi motor davranışlarda gerileme, emosyon ve afekt değişmeleri , perseverasyonlar, cevaplama güçlükleri görülen belli başlı bozukluklardır. Bu anılan anormallikler şizofrenlerde görülen belli başlı bozukluklardır, o nedenle de frontal lob hasarı ile şizofreni arasında bir bağın varlığı düşünülür olmuştur.

 

Frontal lob ve şizofreni :

Erken çalışmalar olarak niteleyebileceğimiz çalışmalardan ilki Alzheimer'e aitti. Araştırıcı 1913'de şizofrenlerin korteksinin 2. ve 3. katlarında patolojik değişiklikler olduğundan bahsetmiştir. Yeni radyolojik tetkiklerin gelişmesiyle beraber öncelikle pnömo ensefalografik değerlendirmeler sonunda hastaların bir kısmında ventriküler genişleme ve kortikal atrofi olduğu ve bu tip hastalarında prognozunun kötü olduğu bildirilmiştir. ancak pnömo çalışmalarının sınrıl yöntemde olduğu herkesçe bilinmektedir. O nedenle bu yöndeki bulguların geliştirilmesi için bilgisayarlı tomografi (BT) nin gelişmesini beklemek zorunda kalınmıştır. 1976'da Johnstone yaptığı çalışmalarda BT ile daha önce pnömo çalışmaları ile tespit edilen bulguları teyit etmiştir.

Ahcak pnömo ve BT çalışmalarının sonunda şizofrenik frontal lob disfonksiyonunda behsetmek mümkün olmamıştır. Ama son yıllarda yapılan bazı çalışmalardan şizofrenlerde atrofinin prefrontal korteksle sınırlı olduğu yolunda bulgular alınmıştır.

Önceki bölümde de bahsedildiği gibi, beyin metabolizmasını ölçmekte en önemli metod beyin kan akımının ölçümüdür. Nitröz oksit kullanarak yapılan ölçümlerde ilk bulgular şizofren beyninde kontrollere göre her-hangi bir farklılaşma olmadığı yönündedir. Bu bulgunun gösterdiği şey hasta grupta gros bir anormalliğin olmadığı yönündedir. Inguar ve Fronzen'in çalışmalarında intrakarotit olarak uygulanan radyoaktif xenon'un hasta grupta kontrollere göre önemli farklılıklar yarattığı biçimindedir. Bu çalışma yöntemi literatüre bölgesel kan akımı (+CBF) çalışmaları olarak geçmiştir.

Beyin metabolizmasının doğrudan ölçüldüğü çalışmalar ise Pozitron Emisyon Tomogrofi (PET) çalışmaları olarak geçmiştir. 1982'de frontal bölgede PET sonuçlarına göre nisbi bir metabolizma azalması olduğu bildirilmiştir (Buchsbaum 1982).

Ancak sonraki PET çalışmaları genellikle bu ilk bulgu ile uyumsuz sonuçlar vermiştir.

Beyin elektriksel aktivitesinin haritalanması (BEAM) yöntemide psikiyatrik bozukluklarda 1983'den bu yana kullanılagelmektedir. Bu çalışmalarda alınan sonuç genellikle ilk PET bulgularına uygun olarak frontal bölgede delta aktivitesinin yagın olduğu şeklindedir. Bu bulgu Ingvar'ın hipofrontalite deyimi ile uygun düşmektedir. ünkü EEG'de yavaş dalga aktivitesi demek bir ölçüde o bölgede yavaş metabolizma demektir. Kömpüterize EEG (cEEG) çalışmalarında da frontalde delta hakimiyetine rastlanmaktadır. Bu bulgular klinik gözlem ve muayenelerde de desteklenmektedir. Hastalarda negatif semptomatoloji dediğimiz defektif semptomlar buunmaktadır. Ayrıca minör nörolojik belirtiler, göz takip zayıflamalar görülmektedir ki, bunların hepsi frontal lob hasarına dolaylı kanıtlardır.

Daha yeni bir çalışmada bu konuyla ilgili ilginç bulgular tespit edilmiştir. Weinberger 1986'da xenon 133 inhalasyon tekniği ile rCBF ölçümleri yapmıştır. Ancak bu ölçümler sırasında hastalara Wisconsin Kart'ında olduğu gibi eşleştirme testleri verilmiştir. Bu testle frontal lobun bir bölgesini dorsolateral profrontal assosiasyon kotreksi (DLPFC) aktivitesini incelemek olanağı bulunmaktadır.

İstirahat halinde hastalarda, kortrollere göre DLPFC bölgesindeki kan akımında belli belirsiz bir azalma gözlenirken, Wisconsin kartıyla işlem sırasında bu farklılık belirgin hale gelmektedir. Bu durum yalnızca bu tür bir test sırasında değil ama bütün stress koşullarında meydana gelmektedir. Bu durumu şizofrenlerin stres koşullarına adaptasyon güçlüğünün bir nedeni olarak göstermekte mümkündür.

Prefrontal korteks, tüm korteksin 1/4'ünü kapsayan en gelişmiş bölgelerden birisidir. DLPFC bölgesi, kompleks anatomik bağlantıları olan, beynin her bölgesine, limbik diensefalik ve mezensefalik nükleuslar gibi davranışla ilgili bölgelere projeksiyonları olan bir sahadır. İlginç olarak DLPFC, ventral tegmental sahalarla, substantia nigradan dopaminerjik bağlantılarını kontrol altında tutabilen tek kortikal bölge olarak bilinmektedir.

Primatlarda yapılan çalışmalarda , DLPFC'nin dopaminerjik inervasyonunda bir kesikliğin oluşması şizofreni de görülen bulguları anımsatan bir tablonun ortaya çıkmasına neden olmuştur. Maymunlarda yapılan bu tür bir çalışmada insanlardaki Wisconsin kartındaki beceri düşüklüğüne benzer şekilde uyarılara cevap vermede gecikmeler yaratmıştır.

DLPFC'deki bozukluk subkortikal bağlantılar nedeniyle limbik ve diensefalik bölgelerde de bozulmalara neden olmaktadır. Bu değerlendirme BT'de görülen genişlemiş ventrikül (subkortikal patoloji) bulgusuyla da uyumludur. Stevens'in 1982'deki bir çalışması da periventriküler limbik-diensefalik nükleuslarda hipoplazi ve /veya dejenerasyona işaret etmektedir.

İnsanlarda DLPFC lezyonları içgörü yokluğu, sosyal çekilme, spontan davranışlarda azalma, düz afekt, dikkatsizlik ve özbakımda azalmaya neden olur. Bu belirtiler negatif şizofreni bulgularıdır. Ayrıca bu lezyonlarda IQ'dada hafif bir azalma görülür. Eğer şizofreninin defekt semptomları, azalmış dopaminerjik inarvasyonuna bağlı prefrontal korteks disfonksiyonuna bağlı ise bu durum nöroleptikleri tip 2 şizofrenide niçin daha az yararlı olduğunu da açıklar.

Pozitif semptomlar ise subkortikal dopaminerjik hiperaktiviteye bağlıdır. Nöroleptiklerin etkisi, bu aktivasyonu mezolimbik ve nigrostriatal DA jik reseptörleri bloke ederek, inhibe etmektir. Öte yandan ilginç bir nokta da prefrontal korteks te yer alan, dopaminerjik nöronların tahribi, subkortikal dopaminerjik sistemde disinhibisyon yoluyla , pre ve post sinaptik olarak hiperaktivasyon yaratır.

Bu durum prefrontal kortekste dopaminerjik nöronların tahribine rağmen ortaya çıkan subkortikal DA jik hiperaktivasyon nedeniyle şizofreninin nörokimyasal teorisiyle uyumludur.

Burada ilginç bir klinik gözleminde yukarıda behsedilenlere uyumlu bir delil verebileceğini bildirmek gerekir. Şizofrenlerde negatif belirtiler

 

yaşla birlikte artmaktadır. Aynı şekilde yaşlılık frontal DA jik aktivitenin de azalmasına neden olur. Paralel olarak subkortikal DA jik aktivasyonunda yaşla beraber azalması prefrontal korteksin disinhibisyon etkisini düşürür ve pozitif semptomların zaman içinde sönmesine neden olur (Prefrontal korteks DA jik aktivasyonun , subkortikal DA jik sistemi tonik bir inhibisyon altında tuttuğunu ve prefrontal korteks lezyonlarının - şizofreni de olduğu gibi- subkortikal DA jik aktivasyonunun hızla artışına neden olarak pozitif semptomları yarattığını, ancak yaşla birlikte subkortikal DA jik aktivasyonunun azalması nedeniyle preforantal kortikal inhibisyon kalksa bile subkortikal DA jik aktivasyonun artamayacağını ve yaşlı şizofrenlerde pozitif semptomların azalacağını hatırlayınız).

Son olarak , maymunlarda DLPFC lezyonları perinatal olarak yapılmış olsa bile "uyarılara cevap gecikmesinin" ancak seksüel matürasyonla birlikte görüldüğünü, daha önce bu tür bir bozuklugğun görülmediğini belirtmek gerekir. Bilindiği üzere Şizofrenide sıklıkla adolesan dönemde karşımıza çıkar.

TEMPOROLİMBİK LOKALİZASYON

Şizofreninin pek çok semptomu, temporolimbik bölgeye ait bir hastalığın belirtilerini andırmaktadır. Şizofrenide, işitsel hallusinasyonlarla, konuşma bozuklukları başat semptomlardır. Canlılık, dikkat, iştah, nefret gibi bazı davranışsal ve emosyonel işlevler limbik sistem ve ilgili yapılarla ilişkilidir. Şizofrenide de anılan işlevlerle ilgili bazı bozukluklara rastlanır. Bu birliktelikten yola çıkarak temporal lobun (özellikle de limbik sistem) şizofrenide önemli bir anatomik lokalizasyon olabileceği çıkarsanabilir.

Limbik sistem'in kapsamı, 1878'de ilk kez Broca'nın bu terimi kullanmasından bu yana değişmiş ve büyümüştür. Broca'nın ilk tariflediği limbik yapı, mid sagital hattaki derin kortikal yapılar (girus singulatis gibi), korpus kallozum splenumu'nun arkasındaki kortikal sahalarla hipokampal ve parahipokampal alanlardan oluşmaktaydı. Bu yapılar, beynin derin kısımlarında büyük bir C harfini andırır tarzda dizilmişlerdir.

Limbik sistem, bugünkü içeriğine 1930'lu yıllarda Papez'in çalışmalarıyla ulaşmıştır. Şekil 1'de görüldüğü biçimde kompleks bir oluşumdur. Papez'e göre bu bölge emosyonların oluşumunda önemli bir merkezdir. Girus Singulatus, hipokampus, forniks, mamiller cisimcikler ve bazı talamik çekidekler önemli yapı taşlarıdır.

Papez'e göre duyusal impulslar korteks tarafından alınıp, daha pirimitif ve derin yapılar olan girus singulatus ve hipokampusa aktarılır. Uyarılar burada da forniks aracılığı ile mamiller cisimciklere ve sonrada talamusa aktarılarak en sonunda tekrar girus singulatus'a geri döndürülür.

Papez'in bu limbik sistem hipotezi Mc lean tarafından geliştirilmiştir. Onun yaklaşımı da Papez'inkine benzemekle beraber bu devrede septal nükleuslarla, habenüler çekirdeklerde limbik sisteme katılmışlardır. Ayrıca limbik sistemin prefrontal korteks, temporal korteks ve motor, duyusal, visseral işlevlerle bağlantı için beyin sapı ilişkili olarak ortaya çıkartılmıştır (Şekil 2).

Limbik sistemde yer alan yapılar değişik işlevler için farklılaşma göstermişlerdir. Örneğin hipokampus hafızada önemli merkezdir. Beyin sapı visseral fonksiyonları için önemli bir bölge, temporal lob afferent uyarıları alan, talamusta modülatör olarak hizmet eden bir bölgedir. Şonuç olarak limbik sistem demanstan, şizofreniye, duygulanım bozukluklarından yeme bozukluklarına kadar farklı hastalıklar için incelenmesi gereken önemli bir odak noktasıdır.

Şizofreni değişik klinik tabloları olan bir sendromdur. Bu sendromun şu yada bu semptomu patognomonik özellikte olmamakla beraber düşünce bozuklukları ve işitsel hallusinasyonlar hastalığın en sıklıkla karşılaşılan ve artık onun karakteri olmuş belirtilerdir. Bu belirtiler daha öncede bildirildiği üzere, afektif küntlük ve zaman zaman ortaya çıkan hafıza bozuklukları ile birlikte değerlendirildiğinde temporolimbik bir patoloji telkininde bulunur. İşitsel hallusinasyonlar, çoğu kez insan sesi şeklinde, kafanın dışından gelen, kendi sesinden farklı, tanıdık ya da tanımadık kimselere ait olabilen sesler halindedir.

Jacson'a göre bu hallusinasyonlar, bilince hafızadaki bazı sesler'in istemsiz olarak sokulmasıyla ilgilidir. Bunun olabilmesi için de yine Jacson'a göre temporalimbik bölgede bir hasar olması gerekir. Bu olaya yeni hafızadan ve bazı eski yaşamış tecrübelerden bilince istemsiz ve zamansız olarak bir akışın olması "salınım" fenomeni olarak bildirilmiştir. Bazı klinisyenlere göre şizofrenlerin işitsel hallusinasyonlarında yer alan sözcük ve tecrübelerin tamamı hastanın daha önceden yaşamış, duymuş ya da imainvajinasyon yoluyla tanıdığı, fakat sonradan unuttuğu ya da unutmadığı olaylardır. Ama bunların mutlaka hafızada bir kaydı vardır ve eğer hatırlanamıyorlarsa, geri çağrılmalarında (recovery) bir bozukluk veya olağan bir hatırlayamama söz konusudur. İlginç olan hallusinatuvar seslerin çoğu kez gramatik bir dizge içinde (ya da az çok öyle) bulunuşudur. Bu durum hallusinasyonları yaratan bölgenin yalnızca konuşma merkeziyle değil ama tüm lisan ile ilgili merkezler, temporal lob ve subkortikal limbik yapılan olduğunu düşündürmektedir.

Şizofrelerde görülen dil ve bilinç bozuklukları işitsel hallusinasyonlardan ayrı bir fenomendir. Dil bozuklukları, konuşmada içerik fakirleşmesi, dağılma, enkoherans ve neolojizm şeklinde görülebilir. Tablo 1'de bu bozuklukların gene bir sınıflandırılması yapılmıştır. Tablo incelendiğinde manik ve şizofren hastalar için ortak sayılabilecek dil ve iletişim örnekleri görülebilecektir. Ancak yine de manik hastaların basınçlı konuşma ve enkoherans gibi "pozitif formal düşünce bozuklukları", şizofrenlerin ise konuşma içeriğinin fakirleşmesi gibi "negatif formal düşünce bozuklukları" gösterdikleri farkedilmektedir.

Tablo 1 : Farklı pisikiyatrik bozukluklarda düşünce, dil ve iletişim bozuklukları.

                                       Normaller       Manik          Şizoaktif     Paranoid

                                            (%)            (%)               (%)           (%)

Negatif formal

Düşünce bozuklukları

Konuşmada azalma               5               4                     24             36

İçerikte fakirleşme                1               8                     12              8

Periferik formal

düşünce bozuklukları

Basınçlı konuşma                   6               88                    32             16

Teğet konuşma                     2                4                      8               16

Dağılma                                 32              80                    56             56

Enkoherans                            0               24                     8              20

tutarsızlık                               0               36                    12             12

Diğer

Çevresel konuşma                6                 44                     16             16

Amaçsız konuşma                18               52                     20             28

Perseversyon                        8                44                      20             16

Distraktibilite                         3                20                      12              0


Andreasen'den kısaltılarak

Bu iki farklı tipteki konuşma ve dil bozuklukları dikkate alındığında ortaya ilginç sonuçlar çıkmaktadır. Öncelikle manik hastaların önemli bir kısmında hasta remisyona girdikten sonra konuşma ve düşünce bozuklukları ortadan kalkmaktadır. Demek ki bazı konuşma bozuklukları reversibl niteliktedir. Yanı sıra şizofrenlerde negatif ve pozitif düşünce ve konuşma bozuklukları genellikle sürgit niteliklidir. O halde bazı konuşma bozuklukları da irreversibl olabilmektedir. Şekil 3'de MSS'de dil sistemini gösteren bir şema verilmektedir.

Şekil 3'teki görünüm daha çok Damasio'nun çalışmalarından sonra belirlenmiştir. Burada görüldüğü üzere Broca sahası daha çok gramer bilgisini depolayan ve kişinin organize ve bütünlük içinde akıcı bir konuşma yapması için gerekli alandır. Temporal lobun Wernicke sahası ise bir depo gibi çalışır ve işitsel (ses) olarak verilen kelimeleri tanımayı sağlayan, dolayısıyla konuşulanı anlamayı sağlayan bir bölgedir. Bu alan sayesinde konuşulan kelimeler tanımayı ve onlara anlamı yüklemeyi becermiş oluruz. Bazen bu bölgeye "assosiyasyon" sahası ismide verilir. Bunun nedeni seslere yüklenen, onlarla beraber verilen (associated) anlamları tanımamıza yardımcı olmasındandır. Buna karşılık angüler girus, görsel olarak verilen, yani okuduğumuzu anlamamıza yardımcı olan bölgedir.

Değişik bölgelerin hasarı farklı tipte afazilere neden olur. Örneğin Broca sahasının tahribi grameri olmayan kesintilerle giden ve ekspressiv ya da Broca afazisi denen tabloyu otaya çıkartır. Wernicke afazisinde ise akıcı fakat söylenenin anlamayan bir durum vardır. Daha önce bildirdiğimiz negatif formal düşünce bozukluğu şekil olarak Broca ise Wernicke afazisine benzemektedir. Bir şizofrenin konuşması gramerden yoksun ve parafazik bozulmadan yoksun olmakla beraber mantıklı bir içerikte değildir. Pozitif formal düşünce bozukluğu buna da basitçe Wernicke afazisine benzetilmekle beraber, ikincide görülen anlama kaybı ilkinde görülmez. Buradan yola çıkarak şizofrenlerin formal düşünce bozuklukları basitçe Wernicke ya da Broca sahalarının lezyon olarak gösterilemez. Buradaki mekanizma hem daha değişik hem de daha karışıktır. Ancak yine de olaya limbik sistemin önemli bir katkısı olduğu öngörülebilir.

Daha önce emosyonlardaki rölü nedeniyle frontal lobun şizofrenide önemli yer tuttuğu aktarılmıştı. Limbik sistemde, benzer şekilde şizofrenlerde görülen anhedeni, retardasyon ve regresyon nedeniyle bu işlevleri dolaylı ya da doğrudan kontrol eden bölge olarak şizofrenide patojenetik bir rol üstlenebilir. Ancak hipokampus nedeniyle limbik bölge hafızada da önemli rol üstlenmektedir. Öteden beri şizofrenlerde hafıza bozuklukları görülmediği bildirilmiştir. Ancak son yıllardaki iki çalışma bu noktaya yeni bir bakış açışı getirmiştir. Bunlardan ilki Andreasenin şizofrenlerde yakın hafızada bozukluklar tespit etmesi, ikincisi de Crow'un "yaşa bağlı disoryantasyon fenomeni"dir. Yaşlı şizofrenler daha çok negatif semptomlar üretmekte ve hafıza kayıpları belirgin bir tablo sergilemektedirler. Bu noktalar dikkate alındığında şizofrenide hipokampus disfonksiyonunun patojenetik bir olgu olarak dikkate alınması muhtemel olabilecektir.

Temporolimbik disfonksiyona ilişkin nörokimyasal kanıtlar da vardır. Limbik sistem DA jik aktivasyon yönünden zengindir. Mezolimbik DA jik sistem olarak bahsedilen bir grup DA jik nöron limbik bölgede yer alır. Bunların nöron gövdeleri ventral tegmental bölgededir ve amigdal, hipakampus, frontal lob ve striatuma projeksiyonları bulunur. İşte bu DA jik nöronlar, limbik sistem DA jik ativasyonunu oluşturan nöronlardır. Limbik sistemde DA ile serotonin ve nörotransmiter olarak yeni keşfedilen nöropeptitlerle bir denge içinde bulunur.

Şizofren hastaların, postmortem olarak beyinde yapılan incelemelerinde limbik bölgenin özellikle nükleus akkümbens noktasında 3H- Spiperidol kullanımıyle yapılan tespitlerde D2 reseptörlerinin arttığı bildirilmiştir D2 reseptörleri, daha önce nöroleptik kullanmamış hastalarda da artmış idi. Bu durum şizofreninin primer olarak D2 reseptörlerinde bir artışla beraber olduğunu düşündürür. Crow benzer sonuçları 1982'de a ve b flupentiksol kullanarak da bulmuştur.

Alfa flupentiksol D2 reseptörlerini seçici olarak bloke ederken, Beta flupentiksol D2 reseptörlerine nonspesifik olarak bağlanır. Daha önce bahsedildiği gibi şizofrenide pozitif semptolar DA jik hiperktivasyona bağlıdır. Alfa flupentiksol'da pozitif semptomları, negatif olanlardan daha iyi biçimde tedavi edici etki gösterirler.

Limbik sistem, klasik nörotransmiterlerin yanı sıra nöropeptitleri de ihtiva eder. Nöropeptidlerde önceki bölümlerde bahsedildiği gibi şizofreni patojenezinde rol alırlar. Nöropeptidler, klasik nörotransmiterlerin yanında kotransmiter olarak yer alabilirler. Amigdal, Nükleus akkümbens ve talamus CCK, Vazoaktif İntestinal Peptid (VIP), Somatostatin (SRIF) ve Neurotensin (NT) gibi nöropeptidleri ihtiva ederler (Roberts 1984). Pozitif semptomlu hastalarda amigdal'de VIP artışı, negatif semptomlu hastalarda ise aynı bölgede CCK'da azalmasıyla hipokampuste de somatostatin azalması olduğu bildirilmiştir. Daha ayrıntılı çalışmalarla bu bulguların teyit edilmesi pozitif belirtilerin yanısıra negatif belirtilerinde limbik bölgeden kaynaklandığını kanıtlayabilir.

Temporal lob epilepsisi ile şizofreni arasında yakın benzerlikler en azından bir kısım semptomatoloji için vardır. Trimble ve Perez 1982'de şimdiki durum muayenesi (PSE) yaptıkları temporal lob epilepsili (EEG kayıtlarından) hastaların %40 kadarında "Nükleer Şizofreni" tespit etmişlerdir. Fenomenolojik olarak şizofreni düşündüren temporal lob epilepsili hastalarda görüldüğü ayrıca vurgulanmıştır.

Bütün bu bulguların ortak değerlendirilmesiyle Crow'un yaklaşımına belki yeni kanıtlar sağlamaktayız. Bilindiği gibi O, pozitif şizofreninin limbik sistem DA jik hiperaktivasyonuna bağlı, negatif şizofreninin ise MSS'de ventrikuler genişleme ve nöronal kayıpla birlikte giden bir tablo olduğunu bildirmişti.

Sol Hemisfer Patolojisi ve Şizofreni

MSS'de sağ ve sol hemisferin bilişsel, algısal motor ve konuşma işlevleri yönünden farklılaştığı bilinmektedir. Benzer şekilde bazı araştırıcılar tarafından, iki hemisferin psikiyatrik bozukluklar konusunda da farklı patojenetik zeminler oluşturduğu vurgulanmıştır. Flor Henry 1969'da sol hemisfere ait temporal epilepsi ile şizofreni benzeri psikotik tablo arasında bağlantı olduğunu, duygulanım bozukluklarıyla da sağ hemisfer patolojilerinin birlikte olduğunu bildirmiştir. Eğer hasta her iki hemisferde fokus gösteriyorsa "şizoafektif" bir tablo içinde görünmektedir. Bu bölümde şizofreni ve sol hemisfer disfonksiyonu ve interhemisferik disfonksiyon arasında bir bağlantı olup olmadığı tatışılacaktır.

Bu konudaki ilk değerlendirmeler Broca'dan gelmiştir. Broca kendi çalışmalarının sonucunda sol hemisfer'in konuşma merkezini kapsamasına karar verdikten sonra şizofrenide de konuşma bozukluklarının olmasından yola çıkarak bu hastalıkta sol hemisfer disfonksiyonu olabileceğini düşünmüştür.

Temporal lob epilepsilerinde, psikotik semptomatolojinin, grand mal jeneralize epilepsilere göre daha fazla olması (Shukla 1979), temporal epilepsilerden de özellikle sol tarafa ait olanların daha çok psikoz yaratması (Sherwin 1981) psikozu sol hemisfere lokalize etme eğilimlerini güçlendirmiştir. Nasrallah'ın (1981) değerlendirmelerine göre sol temporal bölgeye olan bir travma, temporal lob epilepsisine neden olmakta ve bir süre sonrada bu epileptik deşarjlar şizofreni benzeri bir psikozun ortaya çıkmasına neden olmaktadır.

Beyin lezyonlarında ipsilateral elde deri inkondüktansında azalma ya da kaybolma olmaktadır (Luina 1966). Bruzelier'de 1974'de kronik şizofrenlerde, sol elde azalmış deri kondüktansı ya da hiç cevap alınmaması gibi bir durumla karşılaşınca Luira'nın bulgusu da dikkate alınarak şizofrenlerde sol hemisfer disfonksiyonundan bahsetmek mümkün olmuştur.

Roemer 1978'de görsel uyarılmış (evoked) potansiyeller aracılığı ile şizofrenlerde, kontrollere göre sol hemisferde desenkronizasyonu düşündüren azalmış bir stabilite olduğunu göstermiştir. Diğer bazı araştırıcılarda hasta grupta sol temporal lob ve sol oksipital bölge disfonksiyonu olduğunu bildirmektedirler.

Dikotik dinleme, testleri yapılarak değerlendirilen şizofren hastalarda olmuştur. Kimura tarafından, hangi hemisferin dilsel işlevler yönünden başat olduğunu tespit etmek aracılığıyla simultane fakat farklı işitsel stimuluslara hemisferlerin verdiği asimetrik cevaplar değerlendirilmiştir. Dilsel işlev yönünden başat olan hemisfere ters kulakta verilen kelimeler hasta tarafından daha çabuk tanınmaktadır. Genellikle şizofrenler, sağ kulaktan alınan uyarılarda sol kulağa göre daha yüksek bir performans göstermektedirler. Bazı ortak sonuçlar genellikle şu yöndedir. 1) Muhtemelen temporolimbik (özellikle de hipokampus) bir disfonksiyon nedeniyle sol hemisfer işitsel fonksiyonunda geçici bir azalma 2) Paranoid hastalarda, ötekilerden fazlalık olarak "aşırı sağ kulak tercihi ya da başatlığı" ile giden sol hemisfer aşırı aktivasyonu. 3) Akut Psikotik tablo sırasında kulak tercihi ve başatlığına ilişkin asimetrinin ortadna kalkması, tablo düzeldikten sonra bu asimetrinin yeniden kurulması. (Bu durum şizofrenideki hemisferik lateralizasyonun hastalığın aktif dönemin kapsayan dinamik bir proçes olduğunu gösterir) 4) Nöroleptikler asimetriyi daha da arttırıcı yönde (sağ kulak-sol hemisfer başattığı) etkide bulunurlar.

Şizofrenlerde EEG kayıtları çelişkili sonuçlar vermekle beraber baskın eğilim bu kayıtlarda bir asimetri bulunduğu yönündedir. Bazı araştırıcılar daha çok sol hemisferde bir anormallik olduğunu (Abrams 1979) bildirirken diğer bir grup araştırıcıda sağ hemisferde EEG anormalliği bulunduğunu söylemiştir. Farklı araştırıcılar EEG'de hemisferik asimetri kaydederken aynı zamanda bu asimetrinin farklı çalışmalara göre farklı loblara kayabildiğini de bildirmişlerdir. Bazıları da fronto-temporal bölgelere lokalize bozukluklardan bahsetmişlerdir. Stevens 1979'da, hastaların bazı özel işleri yaparken sol temporal bölgelerine lokalize desenkronizasyon gösterdikleri, işitsel hallusinasyonları sırasında ise yine aynı bölgede alfa frekans bandında azalma ve sağ temporal sahada da yavaşlama içinde bulunduklarını bildirdi.

Birçok kez teyit edimiş bir çalışmada ise paranoid grup hastaların kontrollere göre yalnızca sol tarafta, rezidüel şizofrenlerin ise yine kontrollere göre yalnızca sağ tarafta EEG anormalliği gösterdikleri bildirilmiştir (Coger 1983).

Nöropsikolojik testler' de, şizofrenlerde sol hemisfer disfonksiyonuna işaret eder. Ancak akut ve kronik olgular arasında tahmin edilebileceği gibi belirgin farklar vardır. Kronik olgular öekilere göre testlerde daha beceriksizdirler. Psikolojik testler psikiyatrik hastalıkların büyük çoğunluğunda (şizofreni hariç) sağ hemisfer disfonksiyonuna işaret eder.

Golden 1980'de, ventriküler genişleme ile BT'de sol frontal lob dansite değişikliklerine nöropsikolojik anormalliğin (luira-Nebraska test bataryasında) eşlik ettiğini bildirmiştir. Daha sonra bu bulgu teyit edilmiştir. Ancak burada belirtek gerekir ki hastalara uygulanan testler ve ortaya çıkan hemisferik anormalliğin önemli bir paralelliği vardır. Örneğin eğer hastalar uygulanması güç, kapsayıcı testlerle karşırlarsa bu durumda genellikle her iki hemisfer anormalliği birlikte görülmektedir. Bu durum çalışmalardaki metodolojinin ne kadar önemli olduğunu vurgulamaya yeter.

Şizofrenlerde değişik çalışmaların sonunda ortaya çıkan nöroanatomik asimetri'ye ilişkin bulgular da şöyle özetlenebilir. 1) Sol serebral ventrikülün sağdan büyük olması 2) Azalmış sol hemisferik dansite, 3) Artmış sağ hemisfer beyaz ve gri cevher dansitesi, 4) Sağ elini kullanan bir grup şizofrende normal serebral asimetrinin (sağ frontal lobun ön kısmının sola göre hafifçe daha önde olması, oksipitalde ise bunun tam tersi bir durumun varlığı) tersine dönmesi. Buna benzer bir bulgu otistik ve gelişimsel disleksi kusuru olan çocuklarda da görülür. Bu tür faklılıklar, şizofrenlerin kontrol ve manik gruplara karşı karşılaştırılması yapıldığında görüldüğü gibi nonparanoid grupların, paranoidlerle karşılaştırılması yapıldığında da görülür.

Beyin Kan Akımı (rCBF) çalışmalarında şizofrenlerin hipofrontalite ve hiperoksibitalite gösterdikleri, xenon-133 inhalasyonu ile de sağ hemisferde kan akımında azalma tespit edildi (Mathew 1981). Normallerde de hemisferler arası kan akımında farklılıklar bulunmaktadır. Özellikle cinsiyet ve sağlaklık ya da solaklık kan akımındaki hemisferler arası farklılığı belirleyen önemli etkenlerdir. Ayrıca normal kişilerde işlevler sırasında sol hemisferde kan akımında bir artışa rastlanırken, nonverbal işlevler sırasında da sağ hemisferde kan akımı artmaktadır.

Buna karşılık şizofrenlerde verbal fonksiyonlar sırasında rCBF açısından hemisferik bir asimetri gelişmezken, nonverbal kan akımında bir artış gözlenmektedir. Bu bulgular şizofrenlerdeki sol hemisfer aktivasyonunu karşılayan bulgulardır.

Şizofrenlerde nörokimyasal yönden de hemisferik bir asimetri söz konusudur. Normal kişilerde de GABA, DA, ve kolin Asetil Tansferaz (ChAT) gibi monoaminler yönünden bir asimetri söz konusudur. Örneğin normalde DA ve ChAT sol globus pallidusta sağa göre daha fazla bulunur. NA'da sağ ve sol talamus içinde dağılım faklılığı gösterir. Sol talamus pulvinar nukleusunda sağa göre NA daha yüksek konsantrasyonda bulunur. Şizofrenlerde amigdal çekirdeğinde de sol tarafta sağa göre daha yüksek bir DA konsantrasyonu bulunur. Amigdal bilindiği gibi medial temporal lobun bir parçasıdır ve mezolimbik dopaminerjik yolun önemli bir istasyonudur.

Bilindiği gibi bu yolda psikotik semptomların ortaya çıkmasında önemli rol alan bir bölgedir.

Konjuge lateral göz hareketleri (LGH)'nin incelenmesi : Sağa ya da sola doğru olan lateral göz hareketleri bakış yönünün tersindeki hemisfer tarafından aktive edilir (Bakan 1971). Kinsbourne'nin 1972'de bildirdiğine görede, verbal işlemler sağa doğru LGH'ne neden olur. Bu durumda verbal aktiviteler sol hemisferin, nonverbal aktiviteler ise sağ hemisferin akitvasyonuna neden oluyor demektir. 1978'de şizofren hastalarda hem verbal hem de emosyonel aktivitelerin sağa doğru LGH'ne neden olduğu, bununda şizofrenlerde sol hemisferin aşırı aktivasyonuna bağlanabileceği bildirilmiştir. Bazı araştırıcılara görede şizofrenlerin "dik"bakışları ya her iki hemisferin birde hiperaktivayonunun ya da yine her iki hemisferin birdan hipoaktivasyonunu yansıtır.

Positron Emisyon Tomografi (PET) çalışmalarında şizofrenlerde daha önce rCBF çalışmalarında rastlanan hipofrontalitenin görülmediği bildirilmektedir. Ancak bu hastalar daha çok genç hastalardır. 4-5 haftalık bir nöroleptik tedavisinden sonra temporal bölgelerle karşılaştırıldığında sol frontalde glukoz metabolizmasında bir azalma, sağ lentiform nükleusta metabolizmada artış ve sağ-sol lentiform nükleus asimetrisinde azalma (tedaviden önce sol lentiform nükleusta metabolizma daha yüksektir) olduğu görülmüştür.

Sheppard 1983'de "O15 PET scanning" çalışmalarında, tedavi görmemiş hastalarda frontal lob kanlanmasında herhangibir azalma tespit edemezken bazal gangliyonların kanlanmasında belirgin bir azalma bildirilmiştir. Aynı araştırıcının çarpıcı bir bulgusu'da, normallerde PET ile sol-sağ hemisferik asimetrisi bulunmuşken, şizofrenlerde bu asimetrinin kaybolduğu ynündeki çalışmasıdır.

Şizofrenide İnterhemisferik Disfonksiyon

Her iki hemisfer birbirine farklı komisürler aracılığı ile bağlanmaktadır. Bunlardan en önemlisi şüphesiz korpus kallozumdur. İki hemisfer arasındaki bu köprü yaklaşık 200 milyon nöronal bağlantıyı taşır ve farklı hemisferlerdeki homolog alanları birbirine bağlar. Bazı araştırıcılar şizofrenlerde korpus kallozum kalınlığının arttığını bildirirken, postmortem yapılmış çalışmalarda yalnızca paranoid olmayan ve hastalığın erken başladığı olgularda, ötekilere göre korpus kallozumun orta hattında bir kalınlaşma olduğundan bahsedilmiştir.

Daha sonraki araştırmalarda da korpus kallozumun daha çok taraflarındaki kalınlaşmaların şizofreni ile beraber olabileceği bildirilmiştir.

MRI çalışmalarında ise bu anatomik veriler reddedilmiştir. MRI'de korpus kallozum kalınlığının herhanbir bölgede (ön, arka ya da orta hatta) arttığı gösterilememiştir. Buna karşılık korpus kallozum uzunluğu ve korpus kallozum ile serebellum arası sahanın küçüldüğü önemli bir MRI bulgusu olarak bildirilmiştir. Hastalar sol ve sağ elini kullananlar olarak ayrıldığında, solak hastalar sağlaklara göre daha küçük bir kallozal sahaya sahip oldukları bulunmuştur.

Geç başlangıçlı paranoid hastalar, erken başlangıçlı paranoid hastalar, erken başlangıçlı paranoid olmayan hastalara göre daha fazla fibriler glioziz göstermektedirler. Bu durum, korpus kallozumunda kronik bir enflamatuvar proçesin (muhtemelen bozulmuş kallozal interhemisfrik transferin) şizofreninin paranoid alt grubu ile birlikte olabileceğini düşündürür.

Korpus kallozumun özellikle genu (anterior) bölgesine lokalize tümörlerinin psikotik bir tablo yarattığı bildirilmiştir (Nasrallah 1981). Bu bölge tümörlerinin yalnızca interhemisferik tranferi engellemesinden değil ancak komşu dokularda yarattığı tahribattanda psikozu ortaya çıkabileceğini düşünmek gerekir.

Şizofren hastalarda, algısal stimulasların kallozal transferinde anormallikler olduğu bildirilmektedir. Örneğin takistop kullanılarak yapılan "hemisferlerarası görsel çapraz-eşleştirme" testlerinde yetersizlikler tespit edilmiştir. Bunun üzerine şizofrenide interhemisfrik bilgi akışında güçlükler olduğu kanısına varılmıştır. Aynı yetersizlik, görsel uyarıların yanısıra taktil ve işitsel uyarılarla da gözlenmiştir. Buradaki interhemisferik kopukluk (disconnection) hiçbirzaman bir anatomik kesiklik anlamında alınmamalıdır. Daha çok kallozal kanalların "yetersiz", "etkisiz" ya da fazla "karışık-gürültülü" olduğu şeklinde değerlendirilmelidir. Araştırmacılar kallozal transfer güçlüğüne neden olan esas faktörün sol hemisfer yetersizliği olduğunu bildirmişlerdir.

Nöroleptikler interhemisferik bir disponksiyon yaratabilirler mi ? Myslobodsky 1983'de nöroleptik kullanan şizofrenlerde, nöroleptik tedavisi ile birlikte interhemisferik disfonksiyon meydana geldiğini bildirmiştir. Bu da nöroleptiklerin "kallozal disfonksiyon sendromu" yaratabileceğini düşündürmektedir.

Şizofreninin Beyinde lokalizasyonu yapılabilirmi ?

Biogenetik yaklaşım

Şizofreninin etyo-patojenezine ilişkin olarak bugüne kadar yapılmış pekçok araştırma gerçekte ancak sınırlı bir başarı sağlamıştır. Yapılan araştırmalar sınırlı kaldıkça yeni ortaya atılan hipotezlerde aslında hastalığın hastalığın köklerine ilişkin açıklamalar yapmakta zaman zaman bizi umutsuzluğa götürecek kadar ekstrem ve hayali olabilmektedir.

Bugün için dikkat çeken konulardan birisi şizofreninin gelişmesi sırasında, ya da öncesinde bir beyin patolojisinin gelişip gelişmediğidir. Ya da şizofrenlerin yalnızca bir grubunda bir beyin patolojisi gelişmekte, diğerleri çevresel etkenlere bağlı olarak gelişmektedir. Ya da, şizofreni çevresel faktörlere bağlı olarak gelişse bile bu sırada beyin patolojisi şizofreninin bir sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Bugünkü klinik uygulama hastalığı genel olarak "fonksiyonel" ve "organik" olarak ikiye ayırmak biçimindedir. Araştırmalarda sıklıkla karşılaşılan "şizofreni benzeri psikoz" "fenokopi" ve "organik şizofreni" terimleri klinik pratiğe bütünüyle yansımış değildir. Halbuki "fonksiyonel" denilen pekçok şizofreni olgusunda BT'de belirgin ventriküler genişlemelere rastlanmaktdır. Yoksa şizofreniyi Laow'un söylediği gibi nörodejeneratif bir proçesle giden ve ventriküler genişlemenin belirgin olduğu "negatif şizofreni" ile DA artışının yol açtığı hallusinasyon ve hezeyanların ön plamda olduğu "pozitif şizofreni" olarak mı ayırmalıdır ? Ancak bir çok araştırma sonuçları son olarak söylenen bu basit ayrıma da destek vermemektedir.

Şizofreniye genetik yatkınlık ile ventriküler genişleme arasında acaba bir bağlantı varmıdır ? Bu sorunun bir başka biçimi konunun başlığı olarak verilmiştir. Gerçektende özellikle son yıllarda bu noktaya cevap arayan çalışmalar yoğunluk kazanmıştır. Normal kişilerde ventriküler genişleme ikizlerde yapılan çalışmaların sonunda anlaşılmıştır ki genetik kontrol altındadır. Monozigot ve dizigot normal ikizlerde ventrikül genişlikleri %81-85 arasında değişen oranlarda genetik olarak belirlenir. Geri kalan oranda da çevresel faktörler belirleyici rol oynarlar.

Şizofreni yönünden diskordan olan monozigot ikizlerde, şizofrenik eşlerin, olmayanlara göre, daha geniş ventriküllere sahip oldukları bilinmektedir. Bu bulgu dolaylı olarak şizofreninin çevresel bir etyolojiye dayandığını ve bu çevresel faktörlerinde ventriküler genişlemeye neden olduklarını düşündürür. Bu faktörler acaba perinatal faktörler olabilir mi ? Öte yandan yapılmış çalışmalar göstermiştir ki eğer şizofreni-diskordant monozigot ikizlerde ailede şizofreni öyküsü varsa şizofrenik eşlerin ventriküler genişlemesi daha belirgin olmaktadır. Genetik faktörlerin bu belirleyiciliğine rağmen eğer pre, peri ve postnatal faktörler olmadıkça da şizofreninin ortaya çıkışı kolay olmamaktadır.

Şizofrenide genetik etyoloji kesinleşmiş gibidir. Şizofren bir kişinin çocuklarında %10 olasılıkla şizofreni ortaya çıkma şansı vardır. Yine aynı olasılıkla bu kişi şizofren bir anne ya da babadan doğmuştur. Tabi ki genetik olma özelliği "ailesel" olmaktan farklıdır. "Ailesel" terimi daha geniş bir anlam ifade eder. 1960'larda moda olan yaklaşımlar şizofreni ailede psişik bir kargaşa ortamı varsa ortaya çıkmaktadır. Ancak genetik bölümünde bahsedildiği gibi evlat edinme çalışmalarında bu faktörün genetik yüklülüğün rolü ölçüsünde baskın olmadığı bildirilmiştir.

Bir kişinin biyolojik anne ve babasında şizofreni yoksa, yalnızca "şizofrenik bir ortam" da büyüdü diye şizofren olması daha küçük bir olasılıktır.

Şizofreninin uzunca bir süredir multifaktöriyel bir hastalık olduğu söylenmektedir. Ek olarak söylenebilecek bir nokta da bu bozukluğun farklı klinik görünümlerde ve bir tür spektrum içinde hafiften, ağıra değişen bir tablo içinde olabileceğidir. Tablonun ağırlığını, erken ya da geç başlamasını, etyolojik faktörlerin hastalığın ortaya çıkmasındaki rollerin baskınlık derecesi belirlemektedir.

Bu tür geçiş modeline belki aterosklerotik kardıyovasküler hastalıklar örnek gösterilebilir. Bu hastalıkta da monozigot ve dizigot ikizlerdeki konkordans oranı şizofrenide olduğu gibidir. Hastalıkta genetik yüklülük şüpheye yer bırakmayacak şekilde vadır. Mendel kanunlarına göre geçiş gösteren bir gen hiperkolesterolemiyi belirlemektedir. Homozigot ikizlerde belirgin hiperkolesterolemiyle beraber genç yaşta enfarktüs atakları başlamaktadır. Heterozigot ikizlerde ise bu ataklar daha geç yaşlarda ve daha seyrek görülmektedir (Normal populasyonda kalp ataklarının oranı 1/300'dür). Çevresel faktörler dediğimiz, sigara kullanmak, obesite, diabet, hipertansiyon, egzersiz yokluğu ve A tipi kişilikte bu atakları hazırlayıcı ve kolaylaştırıcı olur. Ancak genetik yüklülük ne kadar fazla ise bu tür çevresel faktörlerin atakların geçirilmesinde rolü o kadar düşüktür. Genetik faktörlerin ağır basmadığı olgularda ise bu faktörler o denli etkin rol alırlar.

Benzer bir model şizofreni içinde kurulabilir mi? Bu sorunun cevabı "muhtemelen kurulabilir"dir. Çünkü, şizofreni yönünden konkordan olan monozigot ikizlerde çevresel faktörlerin pek bulunmasına gerek olmadan hastalık tablosu ortaya çıkmaktadır (Genetik yükün fazla olduğu noktada çevresel faktörün bulunma zorunluluğunun olmayışı). Buna karşılık diskordan monozigot ikizlerde çok çeşitli gelişimsel ve çevresel patojenetik etmene rastlanmıştır (genetik yükün baskın olmadığı noktada çevresel faktörlerin şizofreni ortaya çıkması için birey üzerinde konsantre olma zorunluluğu).

Çevresel faktörler deyince akla pek çok etmen gelmektedir. Ancak bunlardan konumuzla ilgili en önemlileri viral enfeksiyonlar, anoksik serebral hasar, periventriküler kanama (obstetrik komplikasyon olarak)dır. Yalnızca psikiyatrik değil ama pediatrik literatürde de bu anılan komplikasyonlarla beraber sıklıkla ventriküler genişleme oluştuğunu bildiren çok sayıda araştırma mevcuttur (Mc Carton-Dau 1983). Özellikle düşük doğum ağırlıklı bebeklerde anoksi ve injuri varsa bunlarda ventriküler genişleme ve daha sonra da davranış anormalliği büyük olasılıkla gelişmektedir. Son olarak söylenebilecek nokta şudur; Eğer kişide şizofreni açısından genetik yük yok ya da az ise hastalığın ortaya çıkması için çevresel faktörler "sine qua non (olmazsa olmaz)" bir faktör olurlar. Bu durumda ortaya çıkan klinik tabloda, şizofreni spektrumunda kalmakal beraber atipik formda ya da çok değişken ve farklı semptomatolojiler gösterebilen bir klinik tablo olur.

Buna karşı eğer hastalığın ortaya çıkmasında yeterli çevresel faktör yoksa o zamanda genetik yük "sine qua non" faktör olur ve bu faktör daha tipik bir klinik tablo ortaya çıkartır. Ve eğer çevresel faktörler daha çok perinatal döneme aitseler bu klinik tablo esas olarak ventriküler genişleme ile beraberdir.


Bu yazı 1978 defa görüntülenmiştir.

Geri Dönmek için lütfen tıklayınız.

 

Bu sitede yer alan tüm yazıların hakları saklıdır.
İzinsiz ya da kaynak gösterilmeden kullanılması yasaktır.
Güncellenme Tarihi : 31.10.2014
Hafta İçi- 12:00-19:30 , Cmts- 09:00-17:00
Copyright (c) 2014 | E-mail : info@eminceylan.com
FarmaPsikiyatri | Psikofarmakoterapi
Web Tasarım ve Programlama : Xplusweb